Типовое оснащение и привязка химического реактора к конкретному производству

 

На рис. 1.10 приведен пример оснащения химического реактора для проведения реакции в среде растворителя с участием жидкого «А» и твердого «Б» вида сырья при температуре кипения растворителя.

 

Рис. 1.10. Типовое оснащение химического реактора:

1 – оборотная холодная вода, 2 – пар, 3 – конденсат, 4 – вода оборотная теплая, Хр1 –

хранилище растворителя, Хр2 – хранилище сырья «А», М3 – мерник растворителя, М4 – мерник сырья «А», Р6 – реактор, Т7 – теплообменник, Сб8 – сборник продуктов реакции, Ш5 – шнековый питатель, N – сжатый азот, Д – сжатый воздух, В – вакуум

 

Пример проведения технологического процесса на данной установке: предварительно хранилища Хр1 и Хр2 заполняют растворителем и жидким сырьем «А». Из хранилища Хр1 растворитель (в данном примере ЛВЖ) с помощью сжатого азота подают в мерник М3, а сырье «А» подают из Хр2 в мерник М4 с помощью сжатого воздуха. В бункер шнекового питателя Ш5 загружают порошок сырья «Б». В чистый и проверенный реактор Р6 самотеком сливают из мерника М3 растворитель, включают мешалку и шнеком Ш5 подают в реактор твердое сырье «Б». По окончании загрузки сырья «Б» отключают шнековый питатель, герметично закрывают люк, через который подавалось сырье. Из мерника М4 самотеком загружают жидкое сырье «А».

Если требуется постепенная его загрузка, скорость подачи может регулироваться автоматическим клапаном или вручную с визуальным контролем интенсивности потока в смотровом фонаре, установленном на линии слива сырья «А» из мерника М4 в реактор Р6. После загрузки аппарат полностью герметизируют, оставляя лишь открытым кран на линии, связывающей реактор с атмосферой (воздушка), далее пуском пара в рубашку нагревают реакционную смесь до нужной температуры. Если реакция проводится при кипении реакционной массы или в условиях интенсивного испарения растворителя (например в экзотермических процессах), то к реактору подключают обратный теплообменник Т7, охлаждаемый водой или рассолом. Для этого воздушку на реакторе закрывают, открывают вентиль на линии отвода паров из реактора Р6 в теплообменник Т7 и вентиль на линии возврата конденсата из Т7 в реактор. Чтобы в системе Р6 – Т7 не создавалось давление, открывают вентиль на воздушке, установленный на линии слива конденсата (до гидрозатвора). В случае выделения в процессе реакции вредных паров и газов (например, газообразного HCl, оксидов азота и пр.) воздушки присоединяют к системе улавливания и обезвреживания этих газов в специальных установках, расположенных непосредственно в данном производстве или направляют на централизованные общезаводские установки по переработке и обезвреживанию газообразных отходов производства. По окончании реакции, как правило, реакционную массу охлаждают путем подачи воды в рубашку аппарата Р6 и сжатым азотом перемещают ее из реактора в сборник продуктов реакции Сб8. Часто реакционная масса из реакторов без промежуточного сборника подается непосредственно на установки по ее переработке и выделению продуктов реакции (фильтровальные установки, делительные воронки, сепараторы и т. п.).

 

Типовая установка для перекристаллизации промежуточных и целевых продуктов производства. В связи с тем,чтосодержание основного вещества в субстанции лекарственного средства должно быть не менее 98 %, в большинстве случаев приходится проводить очистку технических продуктов. Одним из основных методов очистки целевых продуктов является их перекристаллизация из различных растворителей. Установка по перекристаллизации часто является неотъемлемой частью технологической схемы производства лекарственных препаратов.

 

 

На рис. 1.11 приведена типовая установка для перекристаллизации.

 

Рис. 1.11. Установка для перекристаллизации:

Хр1 – хранилище растворителя, М2 – мерник растворителя, Р3 – аппарат для

растворения полупродукта, Т4 – теплообменник, Ф5 – друк-фильтр для отделения угля (сорбента), Кр6 – кристаллизатор, М7 – мерник растворителя, Ф8 – центрифуга типа ФГН, Сб9 – сборник фильтратов

 

Примерный порядок работы схемы: из хранилища Хр1 растворитель сжатым воздухом, азотом или насосом подают в мерник М2, из которого самотеком сливают заданное количество растворителя в реактор Р3. Включают мешалку и через люк загружают технический продукт. Аппарат герметизируют, подключают теплообменник Т4, охлаждаемый оборотной водой, в рубашку аппарата подают пар и нагревают смесь до необходимой для полного растворения полупродукта температуры (часто до температуры кипения растворителя). Если для очистки раствора применяют сорбент (активированный уголь, оксид алюминия и пр.), то раствор подачей в рубашку аппарата воды охлаждают на 5 – 10 ^оС ниже температуры кипения растворителя и через люк или специальный штуцер загружают при работающей мешалке сорбент. Аппарат герметизируют, смесь снова нагревают до нужной температуры подачей пара в рубашку аппарата и выдерживают регламентное время. Горячий раствор давлением сжатого воздуха или азота из реактора Р3 подают через друк-фильтр Ф5 в кристаллизатор Кр6. Отфильтрованный сорбент, как правило, промывают небольшим количеством горячего растворителя через реактор Р3, после чего сорбент удаляют из фильтра Ф5 и фильтр подготавливают для последующей операции перекристаллизации.

Горячий раствор в кристаллизаторе Кр6 охлаждают до регламентной температуры, выдерживают определенное время для более полной кристаллизации продукта. Полученную суспензию из кристаллизатора Кр6 давлением сжатого воздуха или азота передают на фильтровальную установку (на рис. 1.11 в качестве примера изображена центрифуга Ф8 типа ФГН). Отфильтрованные кристаллы продукта часто подвергаются промывке холодным растворителем для полного удаления маточного раствора из пасты. Фильтрат (маточный раствор и промывки) собирают в сборник Сб9 и направляют на регенерацию растворителя. Промытую пасту очищенного продукта обычно направляют на стадию сушки или на другие стадии для дальнейшей переработки продукта.

В последующих разделах приводится описание технологических процессов получения природных биологически активных веществ и лекарственных препаратов как химическим синтезом, так и биотехнологическим путем.

На основании изучения материала данного раздела читатель может составить принципиальную технологическую схему какого-либо из этих производств. Поэтому в большинстве примеров синтеза конкретных препаратов принципиальные технологические схемы не приводятся или дается описание основных технологических операций.

Как уже отмечалось, большое значение имеют мероприятия по охране окружающей среды и обеспечению мер безопасной работы. Для основных процессов условия рассмотрены в соответствующих разделах. Обезвреживание газовых, жидких и твердых отходов производства при получении лекарственных препаратов мало отличается от производства красителей. Подробно такие мероприятия и описание соответствующей аппаратуры приведены в учебнике [3].

 

 

ГЛАВА 2

 

 

МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ

ПРОДУКТОВ И синтетических ЛЕКАРСТВЕННЫХ препаратов

2.1. РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ

 

Реакции электрофильного замещения в ряду ароматических соединений широко используются для получения лекарственных средств. Эти реакции легко идут с производными фурана, тиофена, имидазола, пиразола, тиазола и некоторых других гетероциклов. Азины обычно реагируют в более жестких условиях, чем азолы. В данном разделе будут рассмотрены также и процессы, имеющие другой механизм реакции, но связанные с использованием общего реагента. Такое расположение материала обусловлено тем, что технологические и экологические особенности для них сходны.

К процессам электрофильного замещения относятся следующие реакции: нитрование, нитрозирование, азосочетание, сульфирование, сульфохлорирование, галогенирование (хлорирование, бромирование и иодирование, но не фторирование), реакции введения углеродных остатков (С-алкилирование и С-ацилирование, гидроксиметилирование, хлорметилирование, карбоксилирование и др.).

Одной из важных задач в синтезе лекарственных препаратов является введение в ароматическое или гетероциклическое ядро аминогруппы. Основные методы получения арил- и гетариламинов:

 

За исключением прямого нуклеофильного замещения водорода, все промежуточные продукты в их синтезе получают с помощью реакций электрофильного замещения. В первую очередь будут рассмотрены методы синтеза нитропроизводных.

НИТРОВАНИЕ

 

Использование реакции нитрования в синтезе лекарственных препаратов, реагенты, механизм реакции, химические особенности нитрования различных органических соединений, технологические аспекты проведения нитрования. Получение нитроэфиров и N- нитросоединений, техника безопасности и экология.

 

Реакция нитрования имеет большое значение для производства химфармпрепаратов. Если в лекарственном препарате в ароматическом ядре содержатся NH₂-, NHR-, NR₂- группы, то промежуточным продуктом в их синтезе с большой долей вероятности является нитропроизводное.