Свободнорадикальное галогенирование

 

При гомогенном распаде молекулы галогена образуются свободные радикалы, их взаимодействие с углеводородами дает продукты галогенозамещения. Расщепление молекулы галогена на свободные радикалы инициируется нагреванием, облучением светом и пероксидами. Механизм реакции свободнорадикального замещения представлен на схеме и имеет следующие стадии:

 

Старт реакции требует единовременной затраты энергии. Энергия начала цепной реакции и поддержания роста цепи зависит от типа галогена. Важное значение для цепной радикальной реакции имеет сумма энергии второй и третьей стадии. Эти величины представлены в табл. 2.9.

Таблица 2.9.

Энергия стадий процесса

 

№ стадии	DH, ккал/моль
F2	Cl2	Br2	I2
	+37	+58	+46	+36
	- 32	- 1	+16	+33
	- 71	- 26	- 24	- 20
S	- 103	- 27	- 8	+13

 

Из данных табл. 2.9 видно, что в случае фторирования один акт инициации вызывает разветвленную цепную реакцию. Нефторированные органические соединения сгорают в атмосфере фтора со взрывом, давая CF₄. При реакции с хлором один акт инициации дает около 30 актов хлорирования, с бромом – 10. Цепная радикальная реакция с иодом термодинамически невыгодна. Поэтому легко идет обратная реакция: R-I + HI = RH + I₂.

Таким образом, галогенирование хлором и бромом возможно осуществить в технологически приемлемых условиях. Получение фторированных продуктов требует специальных условий и оборудования. Химию органических соединений фтора называют химией ХХ в. Получение фторорганических соединений будет рассмотрено в отдельном разделе.

 

Хлорирование алифатических и ароматических соединений

В боковую цепь

 

Наиболее крупнотоннажным производством является получение бензилхлорида. Хлорирование толуола ведут в колонне. Толуол распыляют в верхней части колонны, хлор подается снизу с такой скоростью, чтобы температура паров была в пределах 90 – 135 ^оС. В качестве катализатора используют треххлористый фосфор, который растворяют в толуоле. Продукты хлорирования отводятся через гидрозатвор снизу и поступают на ректификацию. Региоселективность реакции низка, образуется смесь, состоящая из 55 % бензилхлорида, 30 % бензилидендихлорида и 15 % бензотрихлорида. Бензилхлорид применяют в качестве алкилирующего средства, из бензилиденхлорида синтезируют бензальдегид. Основное количество бензотрихлорида идет на получение бензотрифторида, исходного продукта в синтезе ряда лекарственных препаратов.

В медицинской промышленности хлорирование боковой цепи ароматических соединений применяется в синтезе препарата пириметамин (хлоридин, тиндурин) – лечебного и профилактического антималярийного средства, полная схема получения этого препарата приведена в разделе 2.7. Фрагмент синтеза приведен на схеме.

 

Первой стадией получения препарата является хлорирование п -хлортолуола хлором, в качестве инициатора процесса используют бензоилпероксид, который добавляют в количестве около 1 %. Процесс ведут при кипении реакционной массы. По мере накопления п -хлорбензилхлорида температура повышается, и процесс заканчивают при достижении температуры 189 – 199 ^оС. Полученный продукт очищают от примесей ди- и трихлорпроизводных перегонкой в вакууме. Условия проведения следующих после хлорирования стадий рассмотрены в разделе 2.7.

Бромирование метильной группы в о- бромтолуоле используется в синтезе препарата бретилия тозилат (орнид), который обладает спазмолитическим действием. Процесс ведут при кипении реакционной массы, о- бром-бензилбромид очищают перегонкой в вакууме.

 

 

При получении промежуточного продукта – 2,3-дихлорпиразина – в синтезе сульфалена (синтез препарата см. разделы 2.1.4. и 2.2.3), также используется эта реакция:

 

 

В молекулу пиперазина с помощью фосгена вводят защитные группы, проводят хлорирование при высокой температуре в присутствии хлорного железа. Одновременно проходят реакции хлорирования и дегидрохлорирования. При ароматизации цикла отщепляется фосген. Аппаратура при столь высококоррозионной среде должна быть выполнена из сплава хастеллой. Уходящие газы направляются в систему улавливания и очистки.

Хлорирование метана при 500 – 550 ^оС дает смесь хлористого метила и хлористого метилена. Образующийся хлористый метил возвращается на хлорирование. Хлороформ и четыреххлористый углерод получают из хлористого метилена с помощью фотохимического хлорирования. Продукты используют в качестве растворителей, хлороформ не применяют в медицинской практике для наркоза, т. к. он содержит примеси, которые имеют токсичные свойства.

Хлорирование пропилена при 500 ^оС дает в основном хлористый аллил.

 

CH₂=CH₂-CH₃ + Cl₂ = CH₂=CH₂-CH₂-Cl + HCl

 

Хлорирование парафинов при высокой температуре приводит к получению смеси галогенопроизводных, при этом одновременно идет их термическая деструкция. Из крупнотоннажных производств следует отметить получение 1,1,2-трихлор-, пента- и гексахлорэтана, которые синтезируют из 1,2-дихлорэтана.

Исключением является галогенирование алифатических углеводородов, имеющих мостиковую структуру адамантана. Так реакция адамантана, диамантана и триамантана с бромом идет по ионному механизму. При этом селективно образуются бромпроизводные, где атом брома находится в голове мостика. Рассмотренный метод используется в синтезе препаратов амантадин (мидантан) и римантадин (ремантадин). Амантадин стимулирует выход дофамина из нейронального депо. Используется для лечения болезни Паркинсона, кроме того, препарат обладает противогриппозным действием. Однако для профилактики гриппа, вызванного вирусом А₂, используется римантадин, который блокирует включение вируса в клетку хозяина и высвобождение вирусного генома в клетке. Полный синтез приведен на схеме:

 

 

В основе функционализации молекулы адамантана лежит бромирование, которое проводят в четыреххлористом углероде жидким бромом в присутствии порошка меди. При получении амантадина (мидантана) замещение брома на аминогруппу осуществляют при кипячении в формамиде, формильное производное осаждают водой и кипячением в соляной кислоте гидролизуют формильную защиту с одновременным получением гидрохлорида.

В синтезе римантадина также исходным продуктом является бромадамантан. Замещение брома на карбоксигруппу проводят по реакции Коха-Хаафа (см. раздел 2.1.5). Превращение карбоновой кислоты в ацетоадамантан ведут через получение хлорангидрида и взаимодействие его с этоксимагниймалоновым эфиром. Малоновый эфир является СН-кислотой, поэтому магнийорганическое соединение синтезируют кипячением малонового эфира с магнием в абсолютном спирте. Гидролиз эфирных групп и декарбоксилирование полученного адамантильного производного малонового эфира происходит при кипячении в концентрированной серной кислоте. Восстановительное аминирование осуществляют по реакции Лейкарта-Валлаха кипячением в смеси формамида и муравьиной кислоты. Реакционную массу выливают на воду, экстрагируют бензолом и переводят в гидрохлорид. Для получения фармакопейного препарата технический продукт кристаллизуют из изопропилового спирта.

 

Получение галогенамидов

Дезинфицирующие средства хлорамины Б и Т (см. раздел 2.1.4) являются натриевыми солями бензол- и толуолсульфохлорамида. Препарат пантоцид, который применяют для обеззараживания воды, является N,N- дихлор- п -карбоксибензолсульфаниламидом. Эти препараты получают хлорированием соответствующих сульфаниламидов в растворе щелочи.

В лабораторной практике, а также в отдельных случаях в промышленности в качестве мягких агентов, бромирующих по радикальному механизму в присутствии инициаторов, используют N- бромсукцинимид и N- бром-диацетимид. Эти соединения получают действием брома на имиды в щелочи.

 

Окислительное хлорирование

При проведении реакций с хлором в растворе соляной кислоты происходит не только введение атома хлора в молекулу, но и окисление некоторых группировок. Эти процессы наблюдаются при окислительном хлорировании этилового спирта в производстве хлораля и хлороформа (см. данный раздел). Вторым примером является получение сульфохлорида из дисульфида при синтезе препарата диакарб (см. раздел 2.1.4). При получении препарата таурин (4 % водный раствор – тауфон) используется эта реакция. Таурин – серосодержащая аминокислота, содержащаяся в ряде пищевых продуктов. Данное соединение играет большую роль в обмене жиров, входит в состав желчных кислот. Применяют в качестве средства, стимулирующего репаративные процессы при травмах глаз и дистрофических нарушениях сетчатки. Для его получения проводят окислительное хлорирование ацетцистамина. При проведении процесса в 10 % соляной кислоте при низкой температуре образуется соответствующий сульфохлорид. После продувки реакционной массы воздухом для удаления хлора реакционную массу нагревают.

 

При этом происходит гидролиз ацетильной и сульфохлоридной групп. После охлаждения конечный продукт отфильтровывают.

 

Меры предосторожности