Реакции нитрования в синтезе некоторых

Лекарственных препаратов

На примере получения ряда лекарственных средств рассмотрим использование реакции нитрования. Так в препарате прокаинамид (новокаинамид), который обладает местноанестезирующим действием, снижает возбудимость сердечной мышцы, используется при лечении аритмии, в ароматическом ядре имеется аминогруппа. Ретросинтетический анализ синтеза:

 

 

Аминогруппа может быть получена восстановлением соответствующего нитропроизводного, которое синтезируют из хлорангидрида п -нитробензойной кислоты. Его невозможно получить из амида бензойной кислоты, т. к. амидная группа является электроноакцепторным заместителем. Поэтому при нитровании нитрогруппа будет вступать преимущественно в м -положение. Аналогично п -нитробензойную кислоту не синтезируют из бензойной кислоты, а получают окислением п -нитротолуола.

На следующей схеме представлен ретросинтетический анализ получения мефенаминовой кислоты. Мефенаминовая кислота (мефенаминат натрия) проявляет противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее действие, ингибирует синтез простагландинов. Применяется при лечении ревматизма, полиартрита, зубной боли, невралгии, парадонтоза.

 

 

При синтезе этого препарата используют ксилидин-3, который получают восстановлением нитропроизводного. Нитрование ксилола дает 3- и 4-нитро-производные о- ксилола, которые разделяют вакуум ректификацией. Ксилидин-4 применяют при получении рибофлавина (витамина В₂).

Еще один пример – синтез парацетамола (акамол, далерол, панадол), обладающего жаропонижающим, болеутоляющим, противовоспалительным действием. Ретросинтез рассмотрен в разделе 1.2. Препарат получают ацилированием п -аминофенола, который синтезируют из п -нитрофенола. Это соединение может быть получено как из фенола, так и из п -нитрохлорбензола. Сравнение двух альтернативных путей синтеза парацетамола позволяет отдать предпочтение гидролизу нитрохлорбензола щелочью, т. к. при нитровании фенола выход п -нитрофенола составляет лишь 30 % и разделение п - и о -нитрофенола требует больших энергозатрат (технологические особенности реакции нитрования различных ароматических производных рассмотрены ниже в данном разделе).

Азатиоприн (имуран) применяется как иммунодепрессант при трансплантации тканей, при красной волчанке, ревматическом полиартрите. В синтезе этого препарата используют нитрование 1-метил-5-хлоримидазола. Фрагмент ретросинтетического анализа приведен на схеме:

 

 

Нитрогруппа содержится в ряде лекарственных препаратов и является фармакофорной. В частности, она имеется в препарате аминитрозол (нитазол), который обладает широким спектром антибактериального действия и применяется для лечения острого и хронического мочеполового трихомониаза у мужчин и женщин.

 

 

Метронидазолтакже применяют при лечении острого и хронического мочеполового трихомониаза у мужчин и женщин, а также лямблиоза. Препарат снижает влечение к алкоголю. Фрагмент ретросинтетического анализа получения субстанции препарата приведен на схеме.

 

Антибиотик хлорамфеникол (левомицетин) – D -(-)- трео -1- п -нитро-фенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3. Применяют для лечения дизентерии, брюшного тифа, паратифа, бруцеллеза, туляремии, гонореи и других заболеваний. Этот антибиотик вначале был выделен из культуральной жидкости Streptomyces venezuelae, в настоящее время его получают синтетическим путем (рацемат называют синтомицин). Стадии синтеза препарата рассмотрены в разделах данного учебника.

Большая группа антибактериальных средств является производными нитрофурана. Они эффективны в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, а также некоторых крупных вирусов, трихомонад и лямблий.

Из перечисленных примеров видно, что нитрогруппа является фармакофорной, т. е. ее введение в соединение приводит к появлению биологической активности.

Таким образом, реакции нитрования имеют большое значение в синтезе ЛС. Однако нитрование относится к процессам, имеющим химические и технологические особенности, которые необходимо подробно рассмотреть при разработке оптимального метода синтеза целевого соединения.

 

2.1.1.2. Химические особенности реакций нитрования,

реагенты, механизм

 

Условия проведения нитрования зависят как от субстрата реакции, так и от используемых реагентов. Основными реагентами являются:

1) HNO₃ (63 – 65 %, d 1,35 г/мл, товарный продукт) + H₂SO₄ (96 %). Наиболее распространенный;

2) HNO₃ (98 %, d 1,5 г/мл, также товарный продукт) + H₂SO₄ (96 – 100 %). Для мало реакционноспособных соединений;

3) HNO₃ (98 %) + SO₃ (4 – 63 %), олеум. Для очень мало реакционноспособных соединений;

4) К(Na)NO₃ или NH₄NO₃ + H₂SO₄ (96 %). Распространенный реагент для получения полинитропроизводных;

5) HNO₃ (98 %, d 1,5 г/мл) + (CH₃CO)₂O (или СН₃СООН). Для реакционноспособных соединений, селективный реагент. Реагент дорогой, поэтому необходимо обосновать экономическую целесообразность его использования;

6) HNO₃ (d 1,3 – 1,5). Для реакционноспособных соединений. Осложнение – побочная реакция окисления.

Механизм нитрования – обычный для реакций электрофильного замещения, энергетическая диаграмма реакции приведена в разделе 1.4. Лимитирующей стадией процесса является образование s-аддукта, т. к. отсутствует кинетический изотопный эффект и связывание протона не ускоряет реакцию.

 

 

Следовательно, k ₂ >> k ₁ и k _-1, величиной k _-1 можно пренебречь и кинетическое уравнение приобретает следующий вид:

 

V_нитр.= d[ArNO₂]/dt = k ₁ [ArH][NO₂⁺]

 

Существование NO₂⁺ доказано с помощью спектров комбинационного рассеяния (наблюдается интенсивная полоса при 1400 см^-1). В растворах HNO₃ + H₂SO₄; HNO₃ + HClO₄; HNO₃ + HBF₄ азотная кислота практически полностью ионизирована, были выделены в твердом виде соли катиона нитрония NO₂⁺X^- (X = ClO₄, HSO₄, BF₄).

Таким образом, в кинетическое уравнение входит концентрация NO₂⁺. В наиболее распространенных условиях идут следующие процессы:

 

 

 

 

В концентрированной серной кислоте равновесие практически нацело сдвинуто вправо. Тогда кинетическое уравнение можно представить в следующем виде:

 

 

Как видно из уравнения, скорость реакции обратно пропорциональна концентрации воды и гидросульфат иона и прямо зависит от концентрации азотной и серной кислот. Это хорошо просматривается в условиях проведения реакции нитрования ряда ароматических соединений, содержащих электронодонорные или электроноакцепторные заместители. Конкретные условия приведены в табл. 2.1.

 

Таблица 2.1

 

Условия реакции нитрования некоторых ароматических соединений Ar-X

 

Х	Избыток HNO3, моль	Состав нитрующей смеси, %	Температура, ^оС
HNO3	H2SO4	H2O
NHCOCH3					0 – 5
CH3					40 – 50
H					40 – 60
Cl					60 – 80
COOC2H5	0,1				80 – 95
NO2	0,1				90 – 100
1-CH3,2,4-ди-NO2	0,15				100 – 120

 

При отсутствии сильных электроноакцепторных заместителей азотная кислота берется в эквимолярном соотношении. Температура проведения процесса для ацетанилида составляет 0 – 5 ^оС и повышается с 40 ^оС для толуола до 60 – 80 ^оС для хлорбензола. Кроме того, концентрация серной кислоты повышается в этом ряду с 48 % до 71 %. При наличии электроноакцепторных заместителей повышаются как температура, так и концентрация серной кислоты. Азотная кислота берется уже с небольшим избытком.

Повышение концентрации серной кислоты в случае бензола и толуола нежелательно, т. к. происходит протонирование ароматического соединения. Максимальная скорость реакции нитрования бензола наблюдается в 87 % H₂SO₄. Для соединений, содержащих электроноакцепторные заместители, процесс протонирования цикла затруднен, т. к. электронная плотность на атомах углерода мала. Для увеличения концентрации катиона нитрония можно использовать концентрированную азотную кислоту и олеум.

 

 

Для получения полинитросоединений используют селитры в концентрированной серной кислоте:

 

 

Активность реагентов возрастает в следующем ряду:

 

Х = H < NH₄ < K < Na < Ag < Li.

 

Следует отметить, что в этом случае в кинетическом уравнении скорости реакции концентрация серной кислоты входит уже в третьей степени.

Уксусный ангидрид с азотной кислотой дает ацетилнитрат, при диссоциации которого образуется катион нитрония, но его концентрация невелика.

Ацетилнитрат пожаро- и взрывоопасен, применяют этот реагент в тех случаях, когда с помощью других методов не удается достичь нужного результата. В связи с низкой концентрацией электрофильного агента в растворе селективность процесса увеличивается.

 

Сравнительная селективность реакции нитрования п -хлортолуола приведена в табл. 2.2. Как видно из данных таблицы, по мере уменьшения концентрации катиона нитрония в реакционной массе региоселективность процесса увеличивается. При нитрование в уксусном ангидриде в основном образуется 2-нитро-4-хлортолуол.

Таблица 2.2

Региоселективность реакции нитрования п -хлортолуола

 

Условия нитрования	Выход 2-нитро- 4-хлортолуола, %	Выход 3-нитро- 4-хлортолуола, %
HNO3; SO3
H2SO4; HNO3
(CH3CO)2О; HNO3

 

Результаты, приведенные в табл. 2.2, хорошо согласуются с данными квантово-химических расчетов, приведенных в разделе 1.3, а именно: заряд на атоме углерода С₂ = - 0,127, а на атоме С₃ = -0,117. Различие величин зарядов невелико, но вполне достаточно для целенаправленного получения преимущественно одного из изомеров.

 

 

В синтезе лекарственных средств используют 3-нитро-4-хлортолуол, а для его получения приходится осуществлять четырехстадийный процесс, который будет рассмотрен в разделе 2.4. Исходным продуктом для синтеза служит п- ацетотолуидин. Разделение смеси изомеров, полученных при нитровании хлортолуола, не дает удовлетворительных результатов.

Низкая региоселективность наблюдается и при нитровании бензолсульфокислоты. Наряду с м -нитробензолсульфокислотой образуется до 15 % о -изомера. Однако трудно объяснить наличие в реакционной массе нитробензола, т. к. концентрация отработанной серной кислоты составляет в данном случае 93 – 95 %, а в этих условиях процесс десульфирования маловероятен. Этот способ неприемлем для получения индивидуального продукта. В промышленном масштабе м- нитробензолсульфокислоту получают сульфированием нитробензола, при этом образуется только один изомер.

 

 

Аномальные результаты реакции нитрования объясняются тем, что происходит так называемое ипсо -замещение сульфогруппы и 1,2-сдвиг в s-аддукте:

 

 

Катион нитрония атакует атом углерода, связанный с сульфогруппой. Образующийся «аномальный» s-аддукт переходит в ароматическое состояние как за счет отщепления сульфогруппы, так и за счет смещения нитрогруппы к соседнему атому углерода (1,2-сдвиг) и отрыву протона от нормального s-ад-дукта.

Концепция ипсо- замещения и 1,2-сдвига разработана и подробно исследована в многочисленных работах академика В.А. Коптюга.

 

 

При нитровании 2,3,5,6-тетраметиланизола тетрафторборатом нитрония при минус 80 ^оС обнаружен s-аддукт с нитрогруппой в положении 3, повышение температуры до 0 ^оС приводит к 1,2-сдвигу. Образующийся s-аддукт теряет протон и превращается в 4-нитро-2,3,5,6-тетраметиланизол.

В связи с тем, что катион нитрония имеет малый радиус и высокий заряд, он является жестким реагентом и атакует ароматический цикл по положению с наибольшей электронной плотностью. При наличии электроноакцепторных групп в фенильном ядре наибольший отрицательный заряд локализован на атоме углерода в м- положении и углероде, связанном с этим заместителем. Существенно меньшая величина электронной плотности имеется в о- и п- положении кольца. В результате реакции образуется нитробензол и смесь м-, о- и п- нитропроизводных. Высокий выход о- нитропроизводных при нитровании (так называемая «орто- ориентация») может быть объяснен ипсо- атакой катиона нитрония по атому углерода, связанному с электроноакцепторным заместителем, и последующим 1,2-сдвигом с получением нормального s-аддукта.

 

 

Выходы изомерных нитросоединений при нитровании производных бензола, содержащих электроноакцепторные заместители, (без учета образующегося нитробензола) приведены в табл. 2.3.

Таблица 2.3

Выходы нитропроизводных

 

Изомеры	Заместители X, выход, %
COOH	COOC2H5	CHO	CN	NO2
Орто-	18,5	28,3		17,1
Мета-	80,5	68,4		80,7
Пара-		3,3		2,2

 

Способность к ипсо- замещению используют в техническом органическом синтезе. При получении пикриновой кислоты для предотвращения бурного протекания реакции на первом этапе и окисления фенола азотной кислотой, ведущего к значительному осмолению реакционной массы, ароматическое ядро дезактивируют. Вначале проводят сульфирование фенола до фенолдисульфокислоты в олеуме. Из-за введения электроноакцепторных сульфогрупп процесс нитрования приходится проводить с использованием высокопроцентного олеума и повышенной температуры. При этом сульфогруппы замещаются нитрогруппами и проходит нитрование в положение 6 цикла:

 

Синтез о - и п -нитрофенола, а также 2,4-динитрофенола осуществляют с помощью щелочного гидролиза соответствующих хлорбензолов. Разработан также способ получения пикриновой кислоты нитрованием динитрохлорбензола и гидролизом пикрилхлорида. Нитрование фенола не проводят, т. к. реакция идет очень энергично, а также в основном в связи с тем, что азотная кислота (особенно разбавленная) обладает высокой окисляющей способностью. Так даже при нитровании бензола образуется примесь нитрофенолов за счет окисления азотной кислотой. Подобно сульфогруппе ипсо- замещению подвергаются и другие группировки: из 4-гидроксибензойной кислоты образуется в основном п -нитрофенол, т. е. происходит ипсо- замещение карбоксигруппы. Нами было обнаружено, что при нитровании имидазолкарбоновой кислоты образуется смесь 4,5-динитроимидазола и 5-нитроимидазол-4-карбоновой кислоты:

 

 

При этом в отсутствие азотной кислоты при той же температуре декарбоксилирования не наблюдается.