Лекций по курсу «методы получения биологически активных соединений»

Электронный вариант на основе учебника:

В.С. Мокрушин, Г.А. Вавилов

«Основы химии и технологии биоорганических

И синтетических лекарственных веществ»

Допущеногоо учебно-методическим объединением по образованию в области

химической технологии и биотехнологии в качестве учебного пособия для студентов высших учебных заведений, обучающихся по специальностям

«Химическая технология органических веществ»,

«Химическая технология синтетических биологически активных веществ»,

«Биотехнология»

 

 

Библиограф.: 82 назв. Табл. 23. Рис. 21

 

оглавление

Предисловие
Введение
Глава I. Общие сведения о лекарственных препаратах. Подходы к их разработке и получению
1.1.	Классификация лекарственных средств, механизм действия
1.1.1.	Классификация лекарственных средств
1.1.2	Действие лекарственных средств на метаболизм живых организмов
1.2.	Методы поиска новых препаратов
1.2.1	Основные этапы создания лекарственных препаратов, подходы к получению и отбору лекарственных средств
1.2.2.	Разработка плана синтеза
1.3.	Сырьевая база химико-фармацевтической промышленности
1.3.1.	Продукты переработки твердого топлива и коксохимического производства
1.3.2.	Продукты нефтеоргсинтеза
1.3.3.	Лесохимическое сырье
1.3.4.	Некоторые продукты многотоннажных производств
1.4.	Теоретические аспекты выбора метода синтеза
1.4.1.	Энергетические факторы
1.4.2.	Классификация реакций
1.4.3.	Механизм и кинетика реакций
1.4.4.	Уравнения Гаммета, Тафта
1.4.5.	Квантово-химические расчеты
1.4.6.	Выбор растворителя
1.5.	Разработка технологической схемы производства
1.5.1.	Категории и типы технологических схем
1.5.2.	Правила составления и основные требования к технологическим схемам
1.5.3.	Оформление чертежей технологических схем
1.5.4	Типовое оснащение и привязка химического реактора к конкретному производству
Глава 2. Методы получения промежуточных продуктов и синтетических лекарственных препаратов
2.1.	Реакции электрофильного замещения
2.1.1.	Нитрование
2.1.1.1.	Реакции нитрования в синтезе некоторых лекарственных препаратов
2.1.1.2.	Химические особенности реакций нитрования, реагенты, механизм
2.1.1.3.	Нитрование арил и гетариламинов
2.1.1.4	Нитрование азотной кислотой
2.1.1.5.	Технологические аспекты нитрования
2.1.1.6.	Использование реакции нитрования для получения полупродуктов и лекарственных средств
2.1.1.7.	Получение нитроэфиров и N- нитросоединений
2.1.1.8.	Техника безопасности, экология
2.1.2	Нитрозирование
2.1.2.1.	Механизм нитрозирования, реагенты
2.1.2.2.	Особенности проведения реакции
2.1.2.3.	Особенности структуры и свойств нитрозосоединений
2.1.2.4.	Практика проведения реакции нитрозирования
2.1.2.5.	Техника безопасности, экология
2.1.3.	Сульфирование
2.1.3.1.	Препараты, содержащие сульфогруппу, значение реакций для получения лекарственных средств
2.1.3.2.	Реагенты, использующиеся при проведении реакции сульфирования, механизм реакции
2.1.3.3.	Особенности сульфирования, побочные реакции
2.1.3.4.	Влияние температуры
2.1.3.5.	Сульфирование бензола и его производных
2.1.3.6.	Сульфирование анилина и его производных
2.1.3.7.	Технологические аспекты сульфирования
2.1.3.8.	Сульфирование хлорсульфоновой кислотой
2.1.3.9.	Техника безопасности, экология
2.1.4	Сульфохлорирование
2.1.4.1.	Химические особенности реакции
2.1.4.2.	Технологические аспекты сульфохлорирования
2.1.4.3.	Синтез сульфаниламидных препаратов
2.1.4.4.	Техника безопасности, экология
2.1.5.	Введение углеродных остатков в ароматическое и гетероциклическое ядро
2.1.5.1.	Реакции С-алкилирования
2.1.5.2.	Реакции гидроксиалкилирования
2.1.5.3.	Реакции хлоралкилирования
2.1.5.4.	Реакции аминоалкилирования
2.1.5.5.	Реакции С-ацилирования
2.1.5.6.	Реакции С-формилирования
2.1.5.7.	Реакция карбоксилирования
2.1.5.8.	Карбоксилирование алифатических соединений
2.1.5.9.	Техника безопасности, экология
2.1.6.	Галогенирование
2.1.6.1.	Препараты, содержащие в молекуле атомы галогенов
2.1.6.2.	Реагенты, механизм реакций галогенирования
2.1.6.3.	Хлорирование ароматических соединений
2.1.6.4.	Бромирование, иодирование
2.1.6.5.	Технологические аспекты галогенирования
2.1.6.6.	Присоединение галогенов к с=с двойной связи
2.1.6.7.	Галогенирование альдегидов, кетонов и кислот
2.1.6.8.	Свободнорадикальное галогенирование
2.1.6.9.	Хлорирование алифатических и ароматических соединений в боковую цепь
2.1.6.10.	Получение галогенамидов
2.1.6.11.	Окислительное хлорирование
2.1.6.12.	Меры предосторожности при проведении реакций галогенирования
2.1.6.13.	Экология
2.2.	Реакции нуклеофильного замещения
2.2.1.	Реакции нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода
2.2.1.1.	Типы реакций
2.2.1.2.	Реагенты для проведения реакций алкилирования
2.2.1.3.	Механизмы реакций
2.2.1.4.	Алкилирование аминов
2.2.1.5.	Селективные методы синтеза первичных аминов
2.2.1.6.	Селективные методы синтеза вторичных аминов
2.2.1.7.	Алкилирование спиртов и фенолов
2.2.1.8.	Алкилирование СН кислот
2.2.1.9.	Алкилирование гетероциклических соединений
2.2.1.10.	Техника безопасности, экология
2.2.2.	Реакции нуклеофилов с соединениями, содержащими кратные связи C=O, C=N, C=S, C=C
2.2.2.1.	Обзор реакций, их кинетика и механизм
2.2.2.2.	Реакции ацилирования
2.2.2.3.	Реакции нитрилов с нуклеофилами
2.2.2.4.	Реакции этерификации, получение амидов и гидразидов кислот
2.2.2.5.	Получение азометинов и гидразонов
2.2.2.6.	Методы получения первичных аминов с помощью перегруппировок
2.2.2.7.	Использование реакций в основном органическом синтезе
2.2.2.8.	Технология, техника безопасности, экология
2.2.3.	Нуклеофильное замещение в ряду ароматических и гетероциклических соединений
2.2.3.1.	Нуклеофильное замещение по типу SN1
2.2.3.2.	Ариновое замещение
2.2.3.3.	Реакции нуклеофилов с ипсо- замещением нуклеофугных групп
2.2.3.4.	Нуклеофильное замещение водорода
2.2.3.5.	Замещение гидроксигрупп
2.2.3.6.	Замещение по механизму ANRORC
2.2.3.7.	Технологические аспекты проведения реакций, техника безопасности, экология
2.3.	Получение фторорганических соединений
2.3.1.	Общие методы получения фторорганических соединений
2.3.2.	Синтез лекарственных средств
2.4.	Диазотирование и диазореакции
2.4.1.	Диазотирование ароматических аминов
2.4.2.	Строение солей диазония, реакционная способность
2.4.3.	Реакция азосочетания
2.4.4.	Восстановление диазосоединений
2.4.5.	Реакции диазосоединений с выделением азота
2.4.6.	Техника безопасности, экология
2.5.	Методы восстановления кратных связей
2.5.1.	Методы восстановления, реагенты и катализаторы
2.5.2.	Восстановление кратных С-С связей
2.5.3.	Восстановление кратных C-N связей
2.5.4.	Восстановление кетонов, альдегидов
2.5.5.	Восстановление сложных эфиров
2.5.6.	Восстановление азосоединений и солей диазония
2.5.7.	Восстановление нитрозогрупп
2.5.8.	Восстановление нитрогрупп
2.5.9.	Техника безопасности, экология
2.6.	Окисление и дегидрирование
2.6.1.	Реакции окисления
2.6.2	Дегидрирование
2.6.3.	Техника безопасности, экология
2.7.	Реакции конденсации и гетероциклизации
2.7.1.	Реакции конденсации
2.7.2.	Реакции гетероциклизации
2.7.3.	Синтез лекарственных препаратов
2.8.	Основные концепции комбинаторной химии
2.8.1.	Твердофазный синтез
2.8.2.	Метод параллельных синтезов

 

ПРЕДИСЛОВИЕ

Производство лекарственных препаратов имеет свои особенности и специфику, которые выделяют эту промышленность в отрасль, объединяющую технологию тонкого органического синтеза, биотехнологию и фармпроизводство. Специфика обусловлена чрезвычайно широкой номенклатурой получаемых веществ. Еще одной особенностью являются высокие требования к чистоте конечного продукта – субстанции препарата. Как правило, содержание основного вещества в субстанции должно быть, за редким исключением, не менее 98 – 99 %. Наличие примесей регламентируется Фармакопейной статьей. Помимо того к самому производству предъявляются высокие требования – оно должно соответствовать международному стандарту GMP.

За последние три года вышли учебники В.Г. Граника «Медицинская химия» и А.Т. Солдатенкова, Н.М. Колядиной, И.В. Шендрика «Основы органической химии лекарственных веществ», в которых широко представлен материал по механизму действия лекарственных веществ, а также приведены схемы синтеза многих из них. При подготовке инженера технолога важны знания принципа получения и механизма действия лекарственных веществ. Однако они являются лишь частью общей подготовки специалиста. Для технолога, работающего на производстве, и для исследователя, который занят поиском новых лекарственных средств либо разработкой методов получения известных препаратов (дженериков) и их внедрением, большое значение имеют знания технологически приемлемых методов получения биологически активных соединений и условий проведения процессов. Далеко не каждый лабораторный метод синтеза может быть реализован в промышленном производстве. Имеются ограничения как по применению растворителей, так и реагентов. При разработке промышленного метода получения лекарственного средства необходимо учитывать цену и доступность сырья, регио- и стереоселективность реакций. Кроме того, инженер должен иметь навыки разработки альтернативного метода синтеза и оценки его эффективности с химической, экологической, технологической и экономической точки зрения. Появление новых видов полупродуктов, реакций и технологических процессов может резко изменить метод получения даже известных препаратов.

Таким образом, мы считали необходимым объединить в одном учебнике общие подходы к получению субстанций лекарственных средств, детальное рассмотрение реакций, с помощью которых синтезируют препараты, а также применение синтетических, полусинтетических и биотехнологических методов их получения. Материал, который рассматривается в учебнике, базируется на знаниях студентов курсов «Органическая химия», «Биохимия» и «Физическая химия». Данный учебник не претендует на полное описание получения всех лекарственных средств, из них были выбраны наиболее типичные.

В первой главе рассмотрены вопросы классификации препаратов, механизма действия некоторых классов лекарственных средств с учетом данных молекулярной биологии, общие принципы разработки плана получения препаратов, теоретические аспекты выбора метода, сырьевая база медицинской промышленности и самые общие принципы составления технологической схемы.

Во второй главе рассмотрены реакции, их механизм, кинетика и использование для синтеза промежуточных продуктов и субстанций лекарственных средств. В главе рассмотрены реакции, их механизм, кинетика и использование для синтеза промежуточных продуктов и субстанций лекарственных средств. В отдельные разделы вынесены реакцииэлектрофильного замещения, нуклеофильного замещения, методы получения фторорганических соединений, реакции солей диазония, окисления, дегидрирования и восстановления кратных связей, конденсации и гетероциклизации. Введен раздел касающийся комбинаторной химии. Реакции свободнорадикального замещения и реакции присоединения рассмотрены в основных раделах. При описании некоторых разделов введены подразделы, в которых описаны синтезы, отличающиеся по механизму от реакций общего раздела, но близкие к нему по реагентам и технологическим параметрам. Так при рассмотрении реакций нитрования ароматических и гетероароматических соединений, приводятся методы получения O- и N- нитросоединений алифатического ряда. В разделе «Галогенирование» кроме реакций получения ароматических галогенопроизводных рассмотрены методы галогенирования альдегидов, кетонов и кислот, а также галогенирование в боковую цепь. В разделе «Реакции нуклеофилов с соединениями, имеющими кратные связи» рассмотрены перегруппировки соединений, которые получены в результате этих реакций, а именно – оксимов, амидов, гидразидов, азидов карбоновых кислот (перегруппировки Бекмана, Гофмана, Курциуса, Лоссена и Шмидта).

В третьей главе приведены методы получения основных биоорганических соединений и препаратов – аминокислот, пептидов, белков, нуклеиновых оснований, нуклеозидов и нуклеотидов, углеводов и полисахаридов, липидов, витаминов, гормонов, а также алкалоидов и синтетических препаратов на их основе. При рассмотрении материалов приводятся методы выделения целевых соединений из природного сырья и продуктов микробиологического производства, а также альтернативные способы получения синтетическим или полусинтетическим путем.

Авторы признательны академику РАН О.Н.Чупахину и профессору Г.В. Авраменко за замечания и ценные советы. А также авторы благодарят канд. хим. наук Г.А. Мокрушину за техническое редактирование рукописи, канд. хим. наук М.А. Миронова и канд. хим. наук Е.В. Садчикову, которые принимали участие при написании разделов 2.8 и 3.6.

Авторы надеются, что учебник будет полезен при обучении студентов, а также аспирантам и исследователям, работающим в области получения лекарственных средств. Учебник может заинтересовать и потенциальных инвесторов, которые могли бы организовать производство некоторых препаратов дженериков.

ВВЕДЕНИЕ

 

В борьбе за выживание человеческого рода, со времени его зарождения, немаловажное место занимает медицина. Лечением ран, которые получали древние люди в схватках с хищниками и себе подобными, а также болезненных состояний занимались почитаемые в племенах люди – колдуны и шаманы. Их знания передавались из поколения в поколение и постепенно накапливались. Они использовали методы хирургического вмешательства, психотерапевтического воздействия и лечения травами. Многие сведения о методах лечения содержатся в египетских папирусах. Одними из первых дошедших до нас систематических письменных источников были труды Гиппократа (около 450 – 370 гг. до н. э.), реформатора античной медицины, который разработал основы клинической медицины. В основном сочинении римского врача Педания Диоскорида (I в.) «О лекарственных средствах» описано свыше 500 медикаментов растительного, животного и минерального происхождения. В работах римского врача Клавдия Галена (130 – 200 гг.) также приводятся данные по получению лекарственных препаратов из растительного и животного сырья. Настойки и экстракты были названы галеновыми препаратами Парацельсом (Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенхейм 1493 – 1541 гг.). Парацельс подверг критическому пересмотру идеи античной медицины, он является одним из основателей ятрохимии. В XVI – XVIII в. ятрохимия рассматривала болезни как результат нарушения химического равновесия в организме и ставила задачей поиск химических средств для его восстановления. Благодаря развитию биохимии и молекулярной биологии стал возможен целенаправленный синтез новых биологически активных веществ или соединений (БАВ или БАС). Биологически активное вещество – это вещество, изменяющее жизнедеятельность живого организма. Практически каждое химическое соединение, особенно органическое, в той или иной степени воздействует на организм. Когда говорят о биологической активности вещества, обычно подразумевают полезное для человека действие. К БАВ относятся пестициды, гербициды, фунгициды и лекарственные средства. Для человека использование пестицидов и гербицидов полезно, т. к. применение их повышает урожайность сельскохозяйственных культур. А для растений и насекомых они яды. Одним из видов БАВ являются лекарственные средства (ЛС), которые в определенной дозе используются для лечения человека и животных от заболеваний. Свойства ЛС для человека строго регламентируются Фармакопейной статьей. Нормативные требования к ветеринарным препаратам несколько отличаются.

Данный курс посвящен химии и основам технологии синтетических и биоорганических лекарственных средств. Лекарство – это средство, корректирующее в определенной дозе болезненное состояние человека, сдвигающее его в сторону нормального функционирования организма. Готовое лекарственное средство (ГЛС) состоит из одной или нескольких субстанций БАВ (БАС) и веществ, обеспечивающих их биодоступность, т. е. способность всасываться и проникать через плазматические мембраны.

 

ГЛАВА 1