В Ароматическое и гетероциклическое ядро

 

Обзор реакций. Значение реакций в синтезе препаратов. Реакции С-алкилирования и ацилирования, гидроксиалкилирования и хлорметилирования. Механизм, кинетика, реагенты и катализаторы. Получение этилбензола, кумола и полупродуктов для синтеза ЛС. Реакции С-формилирования, синтез сарколизина. Карбоксилирование, получение салициловой и п- аминосалициловой кислот. Металлорганический синтез кислот.

 

Для введения алкильных, функционализированных алкильных, ацильных и карбоксильных групп в ароматическое или гетероциклическое ядро с образованием углерод-углеродной связи используют ряд методов:

1. Реакции С-алкилирования и ацилирования (реакция Фриделя-Крафтса и ее модификации – Неницеску и Радзивановского):

 

 

2. Реакции гидроксиалкилирования и хлорметилирования:

 

 

3. Реакция аминоалкилирования (реакция Манниха):

 

 

4. Реакция карбоксилирования (реакция Кольбе-Шмидта):

 

5. Реакции С-формилирования (реакции Вильсмайера, Гаттермана и Гаттермана-Коха):

 

 

Это первая группа реакций образования С-С связи, которые объединяются общим механизмом. Электрофильной частицей, атакующей ароматическое или гетероциклическое ядро, является карбокатион. Остальные будут рассмотрены в разделах 2.2.1 – 2.2.3.

Конечно, столь разнообразные превращения нашли свое воплощение в промышленности. В первую очередь следует отметить получение кумола и этилбензола – промежуточных продуктов в синтезе фенола, ацетона и стирола (см. раздел 2.6).

Одним из наиболее крупнотоннажных продуктов в ХФП является ацетилсалициловая кислота (аспирин, анопирин, тромбо, упсарин), которую получают ацетилированием салициловой кислоты (см. раздел 2.2.2.2). Аспирин (наиболее широко употребляемое название) обладает анальгезирующим, жаропонижающим, противовоспалительным и антиагрегационным действием. Ингибирует циклооксигеназу арахидоновой кислоты, тем самым блокирует биосинтез простагландинов (противовоспалительный эффект) и тромбоксана (антиагрегационный эффект). Ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса за счет угнетения продукции АТФ. Уменьшает проницаемость капилляров. Применяют его для снятия боли, понижения температуры организма, для лечения и профилактики инфаркта миокарда, а также ишемии мозга. Салициловую кислоту получают карбоксилированием фенолята натрия.

Реакция хлорметилирования используется при получении полупродуктов в синтезе препаратов папаверин и дротаверин (но-шпа).

 

 

Реакцию С-ацилирования применяют в синтезе фенолфталеина, являющегося индикатором и лекарственным препаратом.

Наиболее крупнотоннажным производством, в котором реализуются реакции гидроксиалкилирования, является получение фенолформальдегидных смол, а также мономера эпоксидных смол дифенилолпропана.

Гидроксиалкилирование – основной процесс при получении препарата бисакодил. Фенолфталеин и бисакодил – слабительные средства, вызывающие раздражение рецепторов слизистой оболочки кишечника и, тем самым, выработку слизи, которая разжижает каловые массы.

 

 

Эти же реакции используют при получении триарилметановых красителей, таких как фиолетовый кристаллический, малахитовый и бриллиантовый зеленый (последний обладает бактерицидным действием – «зеленка»), а также фуксина. Реакцией С-ацилирования получают антрахинон и ксантеновые красители, например флюоресцеин. Процесс С-формилирования положен в основу метода синтеза противоопухолевого препарата сарколизина.

Таким образом, процессы такого типа реакций электрофильного замещения имеют большое значение как в производстве известных продуктов, так и при разработке методов получения новых препаратов.

 

Реакции С-алкилирования

 

Еще в конце XIX в. были разработаны методы введения алкильных остатков в ароматическое ядро. К ним относятся: реакция Фриделя-Крафтса и ее модификации – взаимодействие ароматических соединений с алкилгалогенидами в присутствии кислот Льюиса, реакция алкилирования олефинами и спиртами в присутствии кислых катализаторов.

 

Реагенты, катализаторы. Как отмечалось, реагентами могут быть алкилгалогениды, олефины и спирты:

 

R-Hal, R-CH=CH₂, (R)₃C-OH

 

Реакционная способность алкилгалогенидов уменьшается в следующем ряду:

 

RF> RCl > RBr > RI

 

Обычно не используют алкилиодиды, т. к. они дороги и малореакционноспособны. При наличии в молекуле алкилгалогенида двух различных атомов галогена замещается наиболее активный. Так, например, при алкилировании бензола 1-фтор-3-хлорпропаном с использованием BF₃ в качестве катализатора образуется в основном 3-хлорпропилбензол. Независимо от метода генерирования карбокатионов их активность увеличивается от первичных к вторичным и третичным алкилам. Наибольшей реакционной способностью обладают бензильные производные. Без катализатора реакция, за редким исключением, не идет. Каталитическая активность кислот Льюиса уменьшается в следующем ряду:

 

AlBr₃ > AlCl₃ > GaBr₃ > GaCl₃ > FeCl₃ > BF₃ > ZnCl₂ > SbCl₅

 

При алкилировании олефинами используют кислотные катализаторы. Их активность уменьшается в ряду:

 

HF > H₂SO₄ > HCl > P₂O₅ > H₃PO₄

 

Наряду с гомогенными катализаторами в настоящее время используют и гетерогенные. Их применение дает существенные преимущества: они легко отделяются от реакционной массы и могут быть использованы многократно. В качестве таких катализаторов нашли применение сульфированный сополимер стирола и дивинилбензола (смола КУ-2), фосфорная кислота на твердом носителе (глина, силикагель), цеолиты (алюмосиликаты со строго регулярной структурой).

 

Механизм реакции. При взаимодействии реагента и катализатора быстро образуется карбокатион, его присутствие зафиксировано с помощью спектроскопии ЯМР:

 

 

Механизм реакций алкилирования является типичным для процессов электрофильного замещения (в схеме образование p-комплексов опущено):

 

 

Лимитирующей стадией процесса является образование s-аддукта. Это подтверждается тем, что отсутствует кинетический изотопный эффект, соотношение k _Н/ k _D близко к единице. Реакция обратима, кинетическое уравнение можно представить в следующем виде:

 

Катализатор, в зависимости от условий, может быть и реагентом. Его концентрация колеблется от 0,1 до 2 молей.

В отличие от нитрования и сульфирования, реакции С-алкилирования имеют особенности, связанные со структурой карбокатиона и электронодонорными свойствами алкильных групп.

 

Особенности реакции:

1. Следует обратить внимание на возможность изомеризации карбокатиона, т. к. вторичные катионы более стабильны.

 

 

Соотношение продуктов алкилирования н- к изо- зависит от реакционной способности арена. Это хорошо видно при сравнении алкилирования бензола и толуола:

 

 

Низкая реакционная способность арена ведет к высокому содержанию вторичных арилалкилов, высокая реакционная способность ArH обусловливает в основном образование продуктов нормального строения.

2. Как уже отмечалось, реакция обратима. Это приводит к изомеризации продукта реакции за счет отщепления алкильной группы и повторному алкилированию. Кроме того, в s-аддукте может происходить и 1,2-сдвиг. Так при обработке о- ксилола хлоридом алюминия и сухим хлористым водородом образуется сложная смесь продуктов:

 

3. Анализ данных кинетических исследований по уравнению Гаммета показывает, что константа реакционной серии r = -2 … -5. Однако, в отличие от нитрования, s⁺_Alk < 0. Это значит, что образующийся продукт легче вступает в реакцию, чем исходный. Всегда образуется смесь продуктов.

Итак, С-алкилирование – реакция с очень низкой региоселективностью, и ее применение в ХФП ограниченно. Но в основном органическом синтезе реакции С-алкилирования широко используются.

 

Алкилирование углеводородов, технология. Наиболее крупнотоннажными продуктами являются: этилбензол (около 20 млн т) – сырье для производства стирола; кумол (около 5 млн т) – сырье для получения фенола и ацетона; высшие алкилбензолы (производство более 2 млн. тонн) – используют при получение алкиларилсульфонатов (см. раздел 2.1.3).

Рассмотрим подробнее получение этилбензола. В связи с большой мощностью производства рентабельно осуществлять получение этилбензола непрерывным способом. Используют тщательно осушенный бензол и этилен высокой чистоты. В большинстве производств пока в качестве катализатора применяют хлорид алюминия. Катализаторный комплекс готовят в отдельном аппарате смешением AlCl₃, полиэтилбензолов, бензола с добавкой хлористого этила, который при реакции с бензолом дает необходимое количество HCl для активации катализатора. Процесс представлен на схеме:

 

 

Количество бензола должно быть намного больше, чем этилена. Обычное соотношение этих реагентов в молях 3: 1, благодаря чему количество продуктов ди-, три- и тетраалкилирования снижается. Для утилизации малоиспользуемых этилбензолов (n = 2 – 4) их направляют в реакцию в качестве реагентов для переэтилирования. Суммарное уравнение этого процесса для диэтилбензолов:

 

C₆H₆ + C₆H₄(Et)₂ → 2 C₆H₅Et

 

В качестве примера можно рассмотреть параметры материального потока в одном из производств. Загрузка:

C₆H₆ – 54657 кг/ч (700 моль/ч); С₂H₄ – 6540 кг/ч (233 моль/ч);

С₆H₄(Et)_n – 4828 кг/ч, n = 2 – 4; AlCl₃ – 190 кг/ч

Состав алкилата представлен в табл. 2.8:

Таблица 2.8

 

Алкилат	кг/ч	%	Алкилат	кг/ч	%
PhH	36 823	67,6	Ph(Et)3	1 387	1,2
PhEt	19 312	24,7	Ph(Et)4		0,2
Ph(Et)2	5 978	6,1	AlCl3		0,2

 

Процесс ведут в стальной футерованной кислотостойкой плиткой колонне. Через штуцеры в днище колонны подается этилен и бензол, а также катализаторный комплекс. Тепло, выделяющееся в результате реакции, отводится за счет испарения бензола. Пары бензола и этилбензолов конденсируют и направляют на ректификацию. Жидкий алкилат непрерывно уходит из бокового штуцера и далее на отстаивание, где отделяется катализаторный комплекс, который вновь направляют в реакцию. Верхний слой промывают водой и передают на ректификацию. Фракцию, содержащую диэтилбензолы, частично возвращают в это производство. Часть направляют на получение дивинилбензола. Лучшие результаты получены при использовании BF₃, степень конверсии 32,8 %.

Экономически более эффективным методом является парофазное алкилирование на цеолитах при температуре 400 ^оС. При получении кумола в качестве катализатора используют серную кислоту либо смолу КУ-2.

В ХФП ограниченно применяют стабилизатор окисления ионол. Его получают алкилированием фенола бутиленом, либо трет -бутиловым спиртом. В данном случае из-за большого объема третбутильного остатка реакция региоселективна.

 

 

Одним из методов синтеза бензофенона, из которого получают бензгидрол – сырье для производства димедрола (дибензгидрамина), является взаимодействие бензола с хлористым метиленом или четыреххлористым углеродом:

 

 

Бензофенон получают окислением дифенилметана или щелочным гидролизом дифенилдихлометана (см. разделы 2.3.1 и 2.6). Действие димедрола и его синтез приведены в разделах 1.1 и 2.2.1.