Карбоксилирование алифатических соединений

 

Промышленное значение, в т. ч. и для получения ЛС, имеет группа реакций карбоксилирования алифатических соединений.

 

Следует отметить реакцию Коха-Хаафа – получение третичных карбоновых кислот карбоксилированием олефинов. В основе процесса лежит разложение муравьиной кислоты на оксид углерода и воду:

 

HCOOH + H₂SO₄ = CO + H₂O

 

Оксид углерода присоединяется к карбокатиону и реагирует с водой. Кроме алкенов аналогично реагируют галогеналкилы и спирты:

 

 

Эта реакция используется в синтезе противогриппозного препарата римантадин (см. раздел 2.1.6), где бромадамантан превращают в адамантанкарбоновую кислоту. Взаимодействие оксида углерода с алкинами, алкенами, спиртами, алкилгалогенидами и простыми эфирами в присутствии солей никеля при высоком давлении (реакция Реппе) приводит к получению карбоновых кислот:

 

 

Реакция имеет промышленное значение для синтеза низших карбоновых кислот из спиртов.

 

Техника безопасности, экология

 

Ароматические соединения являются токсичными веществами и ЛВЖ. При работе с ними принимают обычные меры предосторожности. Раздражающим дыхательные пути действием обладают уксусный ангидрид и хлорангидриды кислот, поэтому необходимо избегать их разлива или рассыпания, а при попадании на кожу обработать пораженное место раствором соды. Безводный хлористый алюминий дымит на воздухе, интенсивно поглощает воду, его загружают из барабана в один прием. Обезвреживание стоков:

AlCl₃ + 3 NaOH ® Al(OH)₃ + NaCl

Гидроксид алюминия может быть использован в качестве сорбента.

Галогенирование

 

Использование реакции галогенирования при синтезе лекарственных средств. Реагенты, катализаторы, механизм реакции галогенирования в ароматическое ядро, кинетика реакций, закономерности. Практика проведения хлорирования, бромирования и иодирования. Энергия и механизм реакции свободнорадикального галогенирования. Хлорирование в боковую цепь ароматических соединений. Хлорирование и бромирование спиртов, альдегидов, кетонов и кислот.

 

Атомы галогенов – F, Cl, Br и I – являются фармакофорными группами. Кроме того, галогенирование относится к одной из важных реакций в синтезе промежуточных продуктов для введения в молекулу таких группировок, как NR¹R², OH, OCH₃, OC₂H₅, SH, SR, CN и др. с помощью реакций нуклеофильного замещения.

 

2.1.6.1. Препараты, содержащие в молекуле атомы галогенов

 

В качестве примера наличия фармакофорных свойств галогеногрупп можно продемонстрировать ряд препаратов с разнообразной активностью:

 

 

Хорошо известное средство для наркоза – хлороформ, трихлорацетальдегид гидрат является снотворным препаратом.

Нейролептики. Одним из основных нейролептиков является хлорпромазин (аминазин) – 2-хлор-10-(3-диметиламинопропил)фенотиазин. Оказывает успокаивающее действие на ЦНС, понижает температуру тела, усиливает действие снотворных, наркотических, болеутоляющих и противосудорожных средств. Применяют в психиатрии для лечения психомоторных возбуждений, в хирургии – для усиления действия наркотизирующих и болеутоляющих средств, для гипотермии при операциях на сердце, для лечения шока. Кроме того, аминазин снимает неукротимую рвоту при лечении противоопухолевыми препаратами и лучевой терапии. Действие препарата обусловлено блокадой центральных дофаминоэргических и адренаргических рецепторов. В отсутствие атома хлора в цикле активность существенно меньше. Трифлюороперазин (трифтазин) – один из наиболее активных антипсихотических лекарственных препаратов. Вместо атома хлора в аминазине в данном препарате находится трифторметильная группа.

 

 

Транквилизаторы бензодиазепинового ряда. Латинское traquillo – делать спокойным, безмятежным. Биологическое действие транквилизаторов – успокаивать ЦНС, не оказывая антипсихотической активности. Препараты тормозят образование дофамина и норадреналина. В качестве примеров приведены формулы диазепама (сибазон, седуксен, реланиум) и феназепама:

 

 

Бензодиазепины применяют при различных невротических, психопатических, психопатоподобных состояниях; снимают страх, тревогу, раздражительность и эмоциональную лабильность; обладают легким седативным (снотворным) действием. Бензодиазепины, не содержащие в молекуле атомы галогенов, обладают слабой активностью.

Препараты различных классов, содержащие атомы галогенов, представлены на следующей схеме:

 

 

Приведенные примеры показывают, что галогенирование является одним из важных для медицинской промышленности процессов. Однако реакции галогенирования имеют особенности, которые необходимо подробно рассмотреть при разработке метода синтеза целевого продукта.