Каковы частые взаимодействия психотропных препаратов?

Взаимодействия, включающие систему цитохрома Р450, сегодня подвергаются присталь­ному вниманию вследствие быстро накапливающихся данных относительно того, каким об­разом действуют данные метаболические системы и возможности межлекарственных вза­имодействий в рамках этих систем. Например, сегодня мы знаем, что некоторые СИОЗС (на­пример, флуоксетин, пароксетин) являются мощными ингибиторами системы цитохрома Р450 (2D6 и/или ЗА4). Вследствие этого, при совместном использовании препаратов, мета­бол изирующихся ферментными системами (например, цизаприд, нортриптилин, некоторые нейролептики), может наблюдаться выраженная токсичность.

При сложных схемах лечения, с назначением нескольких препаратов, целесообразно проконсультироваться с клиническим фармакологом. Это позволяет учесть относительный риск, связанный с выбором различных препаратов или побочными эффектами. Сохраняю­щиеся побочные эффекты могут послужить причиной межлекарственного взаимодействия с вновь назначенным препаратом. Для обеспечения безопасного и эффективного фармако­логического лечения необходимо обучение пациентов и членов семьи возможным рискам (включая риск, связанный с приемом безрецептурных и нетрадиционных препаратов), а так­же консультации с другими специалистами.

Приведенная ниже таблица неполна, но в ней приводятся рекомендации по оценке по­тенциальных межлекарственных взаимодействий (см. с. 347—348).

Потенциальные лекарственные взаимодействия

 

ИЗОФЕРМЕНТ		СУБСТРАТЫ		ИНГИБИТОРЫ	ИНДУКТОРЫ
Цитохром 1А2	R-варфарин	Кофеин	Сибутрамин	Верапамил	Норэтиндрон	Кофеин и курение
	Вальпроевая кисло-	Метадон (вино-	Такрин	Грейпфрутовый сок	Такрин	Мясо, жаренное на
	та	градная смесь)	*Тамоксифен	Дисульфирам	Флувоксамин	древесных углях
	Зилеутон	Миртазапин	Теофиллин	Зилеутон	Циметидин	Овощи семейства
	*Имипрамин	Оланзапин	Флувоксамин	Изониазид (INH)	Ципрофлоксацин	крестоцветных
	Клозапин	Ондансетрон	Циклобензаприн	Мексилитин	Этинил эстрадиол	Ритонавир	Я
	* Кл омипрамин	Пропранолол				Фенитоин и барби-	ш 0)
						тураты	ел
Цитохром 2С9	S-варфарин *мощ-	Ибупрофен	Пироксикам	Дисульфирам	Ритонавир	Барбитураты	ее :d
Генетический поли-	ный антикоагу-	Индометацин	Сибутрамин	Зафирлукаст	Сульфинпиразон	Карбамазепин	о i
морфизм: 1—3% кав-	лянт*	Клозапин	Толбутамид	Изониазид (INH)	Тиклопидин	Примидон
казоидов и 18% аф-	Вальпроевая кислота	Лозартан	Торсемид	Итраконазол	Флувоксамин	Рифампин
роамериканцев	Глипизид	Напроксен	Фенитоин	Кетоконазол	Флуконазол	Фенитоин	X
	Диклофенак	Нелфинавир	Флувастин	Котримоксазол	Флуоксетин		CD
	Дронабинол			Метронидазол	Циметидин		CD
Цитохром 2С19	R-варфарин	*Кломипрамин	*Пентамидин	Омепразол	Фелбамат	Рифампин	CD
Генетический поли-	*Амитриптилин	Клоразепат	Пропранолол	Пароксетин	Флувоксамин		Ш •^
морфизм: 18—20%	Вальпроевая кислота	Ланзопразол	Хлордиазепоксид	Сертралин	Флуконазол		О
представителей	Диазепам	Мефенитоин/фе-	Циталопрам	Тиклиподин	Флуоксетин		ш ф
азиатского региона и	*Имипрамин	нитоин		Транилципрамин	Циталопрам		I I
3—5% — кавказоидов	Карисподол	Омепразол					(Г X
Цитохром 2D6	т-ССР (метаболит	Кодеин-морфин	Сертралин	Амиодарон	Флуфеназин	Примечание: цито-	ш ы ш
Неспецифичен для	нефазодона	(пре-препарат)	*Тиоридазин	* Галоп еридол	Циметидин	хром 2D6, по-ви-	S
печени, встречается	и и тразодона)	*Мапротилин	Тразодон	Йохимбин	Циталопрам (сла-	димому, является	о
также и в мозге	*Амитриптилин	Мексилитин	Трамадол	*Квинидин	бый)	относительно ре-	Б
	Буспирон (и ЗА4)	Метамфетамин	Флувоксамин	Метадон		зистентным	о
Генетический поли-	Венлафаксин	Метопролол	Флуоксетин	Пароксетин		к ферментной ин-	ш
морфизм: 5—10%	*Галоперидол	Миртазапин	Циталопрам (не-	*Перфеназин		дукции
кавказоидов и 1—3%	Гидрокодон	* Нортриптилин	значительно)	Пропафенон
представителей	*Дезпирамин	Оксикодон		Пропоксифен
азиатского регио-	Декстрометорфан	Оланзапин		Рамитидин
на/'афроамериканцев	Донепазил (и ЗА4)	Пароксетин		Ритонавир
	* Имипрамин	*Перфеназин		Сертралин (сла-
	Карведилол	Пропафенон		бый)
	Клозапин	Пропранолол		*Тиоридазин
	* Кломипрамин	*Рисперидон		Флуоксетин			34/

ИЗОФЕРМЕНТ		СУБСТРАТЫ		ИНГИБИТОРЫ	ИНДУКТОРЫ
Цитохром ЗА4	R-варфарин	Кларитромицин	Сибутрамин	Вальпроевая кисло-	Норфлуоксетин	Аминоглютатимид
Наиболее распро -	Алпразолам	Клозапин	Силденафил	та	(метаболит Про-	Барбитураты
странен в печени	Алфентанил	Клоразепат	Симвастатин	Верапамил	зака)	Карбамазепин
и слизистой оболоч-	Амиодарон	Кокаин и его мета-	Такролинус	Грейпфрутовый сок	Норэтиндрон	Дексаметазон
ке кишечника	Амлодипин	болиты	* Тамоксифен	Даназол	Оксиконазол	Эфавиренц
	Аторвастатин	Лидокаин	Тестостерон	Делавиридин	Омепразол	Этанол (при хрони-
Генетический поли-	*Бедеприл	Ловастатин	Тразодон	Дилтиазем	Преднизон	ческом использо-
морфизм неизвестен	Верапамил	Лозартан	Триазолам	Зафирлукаст	Ритонавир	вании)
	Винбластин	Лоратидин	Фексофенадин	Зипразидон	Саквинавир	Глютатимид
	Винкристин	Метадон	Фелодипин	Изониазид	Тролеандомицин	Гризеофульвин
	Дапсон	Метилпреднизолон	Фентанил	Ингибиторы 2С9	Флувоксамин	Нафциллин
	Дексаметазон	Мидазолам	Финастерид	и 2С19 и эпоксид	Флуконазол (сла-	Налфинавир	<
	Делавиридин	Миконазол	Флутамид	гидроксилазы	бый)	Невирапин
	Диазепам	Нефазодон	*Хинидин	Индинавир	Флуоксетин	Фенитоин	CD
	Дизопирамид	Никардипин	Хинин	Итраконазол	Хинин	Примидон	Ф О\
	Дилтиазем	Нимодипин	Хлордиазепоксид	Кетоконазол	Циклоспорин	Рифабутин	I
	Доксорубицин	Нисолдипин	*Цизаприд	Кларитромицин	Циметидин	Рифампин	у. CD
	Золпидем	Нитрендипин	Циклоспорин	Метадон	Эритромицин	Ритонавир	о
	Израдипин	Нифедипин	Циклофосфамид	Метронидазол	Эти н ил эстрад иол
	Индинавир	Паклитаксел	Циталопрам	Мибефрадил			g
	Итраконазол	*Пимозид	*Эрготамин	Миконазол			сг
	Ифосфамид (пре-	Преднизолон	*Эритромицин	Нелфинавир			ш
	препарат)	Ритонавир	Этинил эстрадная	Нефазодон			о
	Карбамазепин	Рифабутин	Этопозид	Никардипин			X
	Кветиапин	Саквинавир		Нифедипин			ш
	Кетоконазол	Сертралин		Норфлоксацин			рии

Субстрат, выделенный курсивом, — главный путь метаболизма. Жирный шрифт — препарат является мощным ингибитором. * — риск удлинения сегмента QT.

Глава 54. Электросудорожная терапия 349

8. Каким образом психиатр может свести к минимуму побочные эффекты, возникающие при ле­карственных взаимодействиях?

В качестве основного правила при изменении терапии целесообразно добавлять лишь один препарат. Хотя на практике это сделать тяжело, учитывая множество вариаций у каждо­го конкретного пациента, подобный подход позволяет психиатру наблюдать, какой из препа­ратов эффективен и, в то же время, создает минимальный шанс развития межлекарственных взаимодействий.

Подобным образом за один раз рекомендуется изменять дозу лишь одного из препаратов. Если пациент получает максимальную дозу препарата на протяжении достаточного времени, а улучшение при этом не наступает, рассмотрите возможность межлекарственных взаимо­действий, осложняющих ситуацию. Если планируется добавить препарат для купирования побочных эффектов, всегда спрашивайте себя, не следует ли сначала снизить дозу или отме­нить другой препарат.

Учитывайте возможность развития бессонницы при приеме антидепрессантов. Если па­циент, проходящий лечение от депрессии, жалуется на бессонницу, прежде чем назначать ему снотворное средство, оцените возможные причины ее появления, связанные с приемом пре­паратов. Причина может быть настолько простой как изменение времени приема препарата. Например, флуоксетин, бупропион и венлафаксин не следует назначать перед сном во избе­жание риска активации и бессонницы. Избегание добавления другого препарата, в свою оче­редь, снижает вероятность межлекарственных взаимодействий.

ЛИТЕРАТУРА

1.Anderson G: A mechanistic approach to antiepileptic drug interactions. Ann Pharmacother 32:554—563, 1998.

2.Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ: Applied Pharmacokinetics, 3rd ed. Vancouver, Washington Applied Therapeutics,

Inc., 1992.

3.Jefferson J: Drug interactions - Friend or foe? J Clin Psychiatry 59(suppl 4):37-47, 1998.

4.Michalets EL: Update: Clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 18(1):83—112,

1998.

5. Shen W: The metabolism of psychoactive drugs: A review of enzymatic biotransformations and inhibition. Biol

Psychiatry 41:814-826, 1997.

6. Winans E, Cohen L: Assessing the clinical significance of drug interactions in psychiatry. Psychiatric Ann

28(7):399-405, 1998.

Глава 54. ЭЛЕКТРОСУДОРОЖНАЯ ТЕРАПИЯ

Kerry L. Bloomingdale, M.D.

1. Стала ли электросудорожная терапия (ЭСТ) менее полезной в психиатрической практике
в настоящее время, когда доступен широкий спектр психоактивных препаратов?

Нет, но по прошествии времени ее роль изменилась. В действительности, ЭСТ являлась доминирующим методом биологической терапии до появления фенотиазинов в 1950-х гг. В силу того, что нейролептики, антидепрессанты и нормотимики стали широко доступны, доля ЭСТ «на рынке», естественно, уменьшилась. Однако с середины 1970-х гг. уточнение сведений о том, когда и каким образом можно безопасно использовать ЭСТ, поставило ее на определенное и заслуженное место в списке соматических видов терапии психических забо­леваний наряду с фармакотерапией.

2. Истина или заблуждение: ЭСТ полезна главным образом для лечения тяжелых и психотиче­
ских форм большого депрессивного расстройства?

Заблуждение. Мнение о том, это ЭСТ эффективна исключительно или главным образом для лечения тяжелых и психотических форм большого депрессивного расстройства, ошибоч­но. Она высокоэффективна не только при данной нозологии, но также при умеренных и даже

350 VI. Лечебные подходы в психиатрии

мягких формах большого депрессивного расстройства. Путаница возникает вследствие того, что ЭСТ, по сравнению с монотерапией антидепрессантами (без нейролептиков), более эф­фективна для лечения психотической депрессии. Более того, некоторые клиницисты находят ЭСТ более легкой в использовании, чем комбинацию антидепрессантов и нейролептиков. Кроме того, при наличии серьезных суицидальных мыслей, намерений или планов, вне за­висимости от наличия или отсутствия психотических симптомов, клиницисты, как правило, выбирают наиболее быстрое средство лечения. Хотя ЭСТ и не оказывает немедленного эф­фекта, она действует, как правило, быстрее антидепрессантов.

3. При каких психических состояниях, помимо большого депрессивного расстройства, эффек­
тивна ЭСТ?

Мания. ЭСТ, вероятно, не используется при данном состоянии чаще других методов, вследствие потенциальной быстрой эффективности нормотимиков и нейролептиков. Одна­ко ЭСТ играет особенно важную роль при лечении мании, когда: 1) пациентка находится на I триместре беременности (вследствие опасений в отношении возможного тератогенного эф­фекта нормотимиков) или 2) в анамнезе пациента имеется злокачественный нейролептичес­кий синдром.

Декомпенсация шизофрении. Временное улучшение может достигаться при лечении ост­рых форм со многими продуктивными симптомами, такими как галлюцинации, бред или вы­чурно нелепое поведение. Она может быть особенно уместной в контексте стрессора, огра­ниченного по времени, такого как утрата любимого человека или жизненный крах, вслед­ствие возможной быстроты эффекта на ЭСТ у пациента с шизофренией.

Летальная кататония. Представляет собой расстройство «общего конечного пути», вы­зываемого различными аффективными и психотическими состояниями и проявляющегося крайней степенью ригидности. Подобная ригидность может приводить к разрыву мышц, ос­трой почечной недостаточности и смерти.

ЭСТ может также вызывать улучшение при множестве других состояний, включая болезнь Паркинсона с выраженной ригидностью и злокачественный нейролептический синдром.

Возможные показания к ЭСТ

• Большая депрессия (униполярная и биполярная).

• Мания, особенно в рамках I триместра беременности или наличии в анамнезе злокачественного ней­
ролептического синдрома.

• Шизофрения, особенно при наличии вычурных продуктивных симптомов и/или стрессора, ограни­
ченного по времени.

• Прочие состояния.

Летальная кататония. Болезнь Паркинсона. Злокачественный нейролептический синдром.

4. Эффективна ли ЭСТ при депрессивных состояниях, характеризующихся чертами как боль­
шого депрессивного расстройства (ось I), так и расстройствами личности (ось II)?

ЭСТ должна быть полезной для лечения депрессивных симптомов настолько, насколько клиницист способен отделить симптомы большого депрессивного расстройства от симпто­мов расстройства личности. Однако подобное разграничение, как правило, бывает трудно осуществить. На практике решение о назначении ЭСТ в такой ситуации зачастую лучше при­менять, руководствуясь клиническим чутьем (на наличие автономного депрессивного синд­рома, поддающегося соматической терапии), чем пользуясь установленными критериями. Более того, при назначении ЭСТ пациентам, у которых имеются симптомы как большого де­прессивного расстройства, так и расстройства личности, учитывайте состояние субъективно­го благополучия у пациента после лечения, а также наличие объективных критериев ответа. Например, в случае, когда большое депрессивное расстройство реагирует на ЭСТ, пациент после процедуры может испытывать такую же дисфорию, как и прежде (вследствие относи­тельно рефрактерных проблем, связанных с расстройством личности).

Глава 54. Электросудорожная терапия

5. Следует ли отменять психоактивные препараты при начале лечения ЭСТ?

Комбинирование психоактивных средств с ЭСТ служит предметом большого интереса в современной литературе. Хотя не существует окончательных доказательств того, что какой-либо препарат или класс препаратов стабильно усиливает эффект ЭСТ, отчеты подтверждают, что у пациентов отмечается большее клиническое улучшение при использовании комбинации ЭСТ и психоактивного препарата, чем при применении каждого из них в отдельности.

Тем не менее, по ряду причин, при совместном использовании ЭСТ и психоактивных препаратов любого класса следует соблюдать осторожность. Например, карбонат лития в комбинации с ЭСТ может оказывать нейротоксическое действие. Бензодиазепины и нор-мотимики-антиконвульсанты, такие как карбамазепин и вальпроевая кислота, могут затруд­нять диагностику судорожных припадков. Следовательно, необходимо уменьшить дозы дан­ных препаратов или вовсе их отменить (см. вопрос 9). Антидепрессанты, как правило, сни­жают судорожный порог, что может приводить к увеличению продолжительности судорож­ных припадков или вероятности развития эпилептического статуса и спонтанных судорож­ных припадков. Некоторые антидепрессанты (например, ТЦА) в комбинации с ЭСТ могут повышать возбудимость сердца. Нейролептики снижают судорожный порог и в комбинации с ЭСТ могут усиливать нейротоксичность.

6. Вызывает ли ЭСТ чрезмерный кардиоваскулярную реакцию ответ (например, гипертензию,
тахикардию) или уменьшение кардиоваскулярного ответа (например, брадикардию)?

В различных стадиях физиологического ответа на ЭСТ данная процедура может вызывать усиление или угнетение кардиоваскулярных реакций. Вначале стимуляция ЭСТ может вызы­вать вагусобусловленную брадикардию, иногда сопровождающуюся синусовой паузой. За­тем, после появления судорог, данный ответ сменяется катехоламинергически опосредован­ными гипертензией и/или тахикардией. В конце процедуры может возникать компенсатор­ная брадикардия.

Естественно, что каждая из этих фаз оказывает различный лечебный эффект (см. табли­цу). Если пациент рефрактерен к электростимуляции и не испытывает судорожного припад­ка, он может быть особенно предрасположен к собственным синусовым паузам и/или бради-кардии, так как синусовая пауза или брадикардия не будут уравновешиваться катехоламинер­гически обусловленной тахикардией, вызываемой судорогами.

Кардиоваскулярные реакции на ЭСТ

СТАДИЯ ЭСТ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ ОТВЕТ

ПРОФИЛАКТИКА ИЛИ НЕОТЛОЖНАЯ ТЕРАПИЯ

 

Электрический Синусовая пауза и/или брадикардия стимул

Судорожные Тахикардия и/или гипертензия припадки

Постсудорожная Компенсаторная брадикардия

Атропин или подобный антихолинергиче-ский препарат

(3-блокаторы короткого действия (напри­мер, эсмолол) или а- и (3-блокатор (например, лабеталол)

Атропин или подобный антихолинергиче-ский препарат

7. Каковы противопоказания к ЭСТ?

Абсолютных противопоказаний к проведению ЭСТ не существует.

Относительные противопоказания к ЭСТ

СИСТЕМА

ПРИЗНАК, ДИАГНОС­ТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ ИЛИ СИМПТОМ

ВОЗМОЖНЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА

ДЛЯ БЕЗОПАСНОГО И ЭФФЕКТИВНОГО

ПРОВЕДЕНИЯ ЭСТ

 

Сердечно-со- Ишемическая болезнь судистая сердца

Снижение повышенного потребления сердцем кислоро­да в предчувствии процедуры (например, предваритель­ное применение р-блокатора)

VI. Лечебные подходы в психиатрии

СИСТЕМА	ПРИЗНАК, ДИАГНОС­ТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ ИЛИ СИМПТОМ	ВОЗМОЖНЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА ДЛЯ БЕЗОПАСНОГО И ЭФФЕКТИВНОГО ПРОВЕДЕНИЯ ЭСТ
	Тахикардия Гипертензия Вентрикулярная эктопия	Снижение ЧСС (например, посредством предварительно­го применения р-блокатора) Снижение артериального давления до и/или во время ЭСТ Применение антиаритмических средств до или сразу же после вызванного судорожного припадка. По возможно­сти, избегайте внутривенного введения лидокаина перед судорожным припадком, так как он может повысить су­дорожный порог
Дыхательная	Гастроэзофагеальный реф-люкс, наличие в анамне­зе хирургических вмеша­тельств, гастропарез — все состояния, при кото­рых имеется предраспо­ложенность к аспирации	Помимо стандартных мер предосторожности, предвари­тельное применение метоклопрамида; надавливание на перстневидный хрящ во время процедуры; интубация
Опорно-дви­гательная	Недавно перенесенный перелом (особенно ком­прессионных позвонков)	Применение повышенной дозы мышечного релаксанта (например, сукцинилхолина) и/или кураре
Нервная	Объемные внутричереп­ные образования (см. вопрос 8) Судорожные расстройства (см. вопрос 9)	Неврологическая и/или нейрохирургическая консультация для исключения вероятности того, что внутричерепное давление во время ЭСТ достигнет опасного уровня Назначьте более низкую дозу антиконвульсанта после консультации с неврологом

8. Является ли наличие объемного внутричерепного образования противопоказанием к ЭСТ?

Да, но лишь относительным, не абсолютным. Одно время эти образования считались аб­солютным противопоказанием и клиницисты избегали ЭСТ из-за опасения, что внутриче­репное давление исходно повышено. Клиницисты предполагали, что давление станет еще выше во время вызванных ЭСТ судорожных припадков, и у пациента возникнет риск ослож­нений (таких, как грыжа). Однако опыты показывают, что подобные поражения могут быть совместимы с безопасным и эффективным проведением ЭСТ; клиницисты проводили ЭСТ без осложнений тем пациентам, у которых при последующих визуализирующих исследова­ниях были обнаружены объемные внутричерепные образования.

Если подобные поражения обнаружены перед назначением ЭСТ пациентам, являющим­ся кандидатами на проведение данной процедуры (например, после дообследования по по­воду очаговых изменений, обнаруженных при неврологическом обследовании перед прове­дением ЭСТ), то в этом случае следует получить соответствующую консультацию. Если дан­ных, говорящих об объемном поражении, нет (например, отек диска зрительного нерва при исследовании глазного дна или отек и отклонение срединных структур при нейровизуализи-рующих исследованиях), а также, если образование кажется относительно небольшим, то возможно безопасное назначение ЭСТ. В этом случае следует тщательно взвесить потенци­альную опасность и потенциальные преимущества ЭСТ.