Синдром Гурлера Синдром Санфіліппо

Діагностика. Нефелометричний тест складається із трьох етапів:

- кількісна оцінка виділяємих глікозаміногліканів за вмістом уронових кислот і гексаз;

- електрофоретичне фракціювання глікозоаміногліканів з денситометрією;

- визначення внутрішньоклітинного накопичення ³⁵S глікозоаміногліканів.

Використовується локусна диференціація визначення активності 6 ферментів, які беруть участь у деградації глікозаміногліканів, метаболічне кооперування. Напівкількісне та кількісне визначення екскретованих глікозаміногліканів, а також електролітичне фракціювання дає змогу диференціювати захворювання.

       Лікування: симптоматичне, для покращення показників фізичного розвитку використовують карнитину хлорид, соматотропний гормон, високобілкові енпіти.

Застосовують також трансплантацію рогівки; хірургічну корекцію клапанних вад серця;

при синдромі Санфіліппо корекцію поведінкових проблем (можливе психіатричне лікування);

при синдромі Моркіо хірургічну корекцію патологічної рухливості шийних хребців для попередження компресії спинного мозку; трансплантацію кісткового мозку (дає перемінні результати).

При всіх формах використання замісної терапії ферментами не ефективне.

При лікуванні призначають рибоксин, панангін, пангамат кальцію, есенціале-форте (покращення стану серцево-судинної системи та паренхіматозних органів). У комплекс включають електрофорез з лідазою на уражені суглоби, магнітотерапію, парафінові аплікації, масаж. Відповідно до показань використовують хірургічну корекцію зору. Перспективним направлення в лікуванні є плазмаферез. Приділяється увага соціальній адаптації дітей.

Прогноз серйозний, захворювання характеризується прогресивним перебігом. Смерть настає в результаті приєднання респіраторного захворювання, серцево-судинної недостатності. 

       Спадкові порушення обміну ліпідів (гліколіпідози). Роль ліпідів в організмі добре відома:

- нейтральний жир (гліцериди) виконують в основному енергетичну функцію;

- захисна функція та попередження тканин від механічних ушкоджень, регуляція теплообміну за рахунок термоізоляції;

- жири є розчинниками ряду вітамінів;

- поліненасичені жирні кислоти за участю в обмінних процесах прирівнюються до вітамінів і їх недостатність спричиняє затримку росту та розвитку, уражень шкіри;

- ліпоїди (фосфоліпіди та холестерин) є складовою частиною клітинних мембран і беруть участь у процесах мембранного транспорту іонів та різних органічних сполук;

- фосфоліпіди – (лецетин, фосфатидилетаноламін, фосфатидилинозит, фасфатидилсерин) виконують функції універсальних розчинників і емульгаторів;

- фосфоліпіди також виконують функцію антиокисників (антиоксидантів), які попереджують вільне окислення біологічно активних речовин (вітамінів А, Е тощо);

- холестерин є попередником ряду важливих у фізіологічному відношенні сполук (жовчних кислот, статевих гормонів, гормонів кори наднирників, сполук обміну вітаміну Д.

Особливістю обміну жирів у дітей є схильність до кетозу.

       Гліколіпідози спадкуються за аутосомно-рецесивному типу, за виключенням синдрому Фабрі, де дефект пов’язаний з Х-хромосомою. Гліколіпіди – ліпоїди, які є сполуками цераміду і галактози та мають нейроамінову кислоту і гексозамін. Гліколіпідози діляться на цереброзидози (синдроми Гоше, Крабе), сульфатидози, церамідолігозидози, гангліозидоз (синдром Тея-Сакса).

       Хвороба Гоше (глюкозилцерамідліпідоз) – в основі захворювання лежить втрата активності ферменту глюкоцереброзидази, що призводить до накопичення в клітинах ретикулоендотеліальної системи глюкоцереброзиду. Це одне з найбільш відомих лізосомних захворювань. Шлях передачі – аутосомно-рецесивний. В основі – вроджений дефект ферменту бета-глюкоцереброзидази, в результаті чого в глюкоцереброзид (мембранний жир) накопичується в макрофагах (так звані клітини Гоше).

       Основними клінічними симптомами захворювання є схильність до носових кровотеч, нашкірні геморагічні висипи, масивні маткові кровотечі. Відмічається відставання у фізичному розвитку, зрості, інфантилізм, запізнілі менструації. Характерним є збільшення печінки та селезінки, які займають майже увесь живіт. Виникають болі в трубчастих кістках, які посилюються при рухах. Важливим симптомом, який зустрічається в половині хворих, є своєрідне плямисте забарвлення кистей, обличчя. Майже у всіх хворих наявна анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія.

       Виділяють три типи хвороби:

- хронічний (тип 1), при якому відсутні ураження нервової системи (хвороба дорослих);

- дитячий або інфантильний тип (тип 2) з вираженими розладами нервової системи, які трактуються клініцистами як гостре невропатичне захворювання (підвищення тонусу м’язів, яке в пізніх стадіях приводить до опістотонусу, клоніко-тонічних судом, тризму);

- підлітковий або підгострий тип (тип 3), за тяжкістю є проміжним.

       Інфантильна форма у дітей розвивається у віці близько 6 місяців, хронічний тип розвивається у дітей більш старшого віку. Характерні зміни гістиоцитів, які зустрічаються у великій кількості в селезінці, лімфатичних вузлах, кістковому мозку. Виявлення їх в кістковому пунктаті (клітини Гоше) є одним із діагностичних тестів. В останні роки впроваджено визначення активності ферменту глюкоцереброзидази (в лейкоцитах, у печінці, селезінці, фібробластах шкіри). У хворих у сироватці крові в 5-50 раз підвищений рівень кислої фосфатази.

Лікування: Якщо стан не порушений, то лікування не проводиться. При вираженій спленомегалії, наявності змін в кістках та геморагічному синдромі - спеленектомія. Призначається терапія глюкокортикоїдами (1 мг/кг). Прогноз відносно сприятливий. Нині існує можливість призначення замісної терапії - лікування ферментом іміглюцеразою (препарат з 2006 року з’явився в Україні). При цьому практично повністю зникають всі ознаки захворювання.

Хвороба Тея-Сакса (інфантильний гангліозидоз) - в основі лежить порушення обміну гангліозидів, яке супроводжується їх відкладенням у сірій речовині мозку (перевищує норму в 100-300 разів), в печінці і селезінці. При хворобі Тея - Сакса відмічається дефіцит гексозамінідази А. Частота захворювання 1:250000 (серед євреїв - ашкеназі 1:4000). Тип спадкування аутосомно-рецесивний, локалізація гена в 15-й хромосомі.

       При народженні та в перші 3-4 місяці діти не відрізняються від здорових. Захворювання розвивається поступово: дитина стає менш активною, втрачає набуті навички та зацікавленість до іграшок, перестає пізнавати матір, плач стає слабким та протяжним. Рано з’являються розлади зору: порушення фіксації, слідкування за предметами. Швидко розвивається сліпота, часто одночасно розвивається і глухота. Психічні розлади прогресують і настає деградація інтелекту до стадії ідіотії. Розвивається гіпотонія, дитина не може тримати голову, виникає параліч кінцівок. Часто виникають типові судоми з опістотонусом, які провокуються мінімальними зовнішніми подразниками. Часто розвиваються псевдобульбарні паралічі (розлади ковтання, насильний сміх та плач). Діти швидко худнуть і через 1-1,5 року настає смерть.

Діагноз виставляється на основі клініки, визначення активності гексозамінідази А в лейкоцитах, в тканинних гомогенатах та культурі фібробластів, типових змін на очному дні (атрофія дисків зорового нерва і вишнево-червона пляма в макулярній ділянці.

Лікування симптоматичне, призначається також вітамінотерапія.

Хвороба Німана-Піка (сфігмоліпідоз) - характеризується накопиченням у клітинах ретиколоендотелію фосфоліпіду - сфінгомієліну. Це відбувається в результаті порушення ферментної активності сфігмомієлінінази. Тип спадковості захворювання аутосомно-рецесивний. Частота захворювання 1:10000. Виділяють 4 варіанти захворювання (А, В, С, Д). При варіанті А, В наявний дефіцит ферменту сфігмомієлінінази, при С та Д - активність нормальна.

Сфігмоліпідоз зустрічається лише в ранньому дитячому віці і характеризується злоякісним перебігом. Початок захворювання супроводжується відмовою від їжі, зригуванням, блюванням. Прогресує затримка психомоторного розвитку, гепатоспленомегалія. Згодом формуються спастичний тетрапарез, глухота та сліпота. Шкіра набуває коричневий відтінок. На яснах та язиці часто можна побачити характерні чорнильно-сині плями. Спостерігається збільшення лімфатичних вузлів. Судоми не характерні. На очному дні часто виявляється вишнево-червона пляма (як і при хворобі Тея-Сакса).

       Варіант “А” – це класична форма захворювання з важкими ураження ЦНС, вираженою спленомегалією. Для форми “В” характерна більш пізня маніфестація (2-6 років), відсутність неврологічної симптоматики та хронічний перебіг захворювання. Для варіанта “С” характерна варіабельність перебігу, у 40 відсотків - відмічається пролонгована жовтяниця, яка зникає в 2-4 місяці життя, гепатоспленомегалія. Тип “Д” подібний до “С”, але часто спостерігаються судоми.

       Діагноз виставляється на основі клініки та виявлення в пунктатах кісткового мозку та селезінки клітин Німана-Піка. Клітини мають значний розмір, при фіксації спиртом мають пінистий вигляд. Ферментна діагностика метаболічного блоку можлива в екстрактах культури шкірних фібробластів чи в лейкоцитах периферичної крові після обробки їх ультразвуком.

Лікування захворювання малоефективне. Перспективним напрямком лікування є використання очищених ферментів в ліпосомах. Розглядаються можливості використання генетичної трансдукції з залученням вірусів.