Короткий виклад навчального матеріалу

       Відомо більше 55 видів тяжких скелетних дисплазій, значна частина з яких може діагностуватися до народження дитини (за допомогою ультразвукового дослідження вагітної). Етіологія захворювань гетерогенна, впливають ендогенні та екзогенні фактори. До ендогенних чинників відносять порушення ембріогенезу, які пов’язані з генетичними факторами (генні, хромосомні та геномні мутації). З віком батьків зростає частота множинних вроджених вад розвитку, в тому числі і системних скелетних дисплазій. До екзогенних факторів відносять механічні та психічні чинники, променевий вплив, хімічні речовини, медикаменти та віруси (Майборода Т.А и соавт., 2003). Найбільш чутливим плід у відношенні до розвитку аномалій опорно-рухової системи тератогенного характеру є 4-8 тиждень вагітності.

       Скелетні аномалії характеризуються клінічним поліморфізмом. Згідно з Міжнародною класифікацією спадкових системних захворювань скелета виділяють п’ять основних груп:

1) остеохондродисплазії (ОХД);

2) дизостози(аномалії окремих кісток чи їх комбінацій);

3) ідіоматичний остеолізіс (захворювання, які супроводжуються багатовогнещевою резорбцією кісткової тканини та деформаціями);

4) скелетна патологія, пов’язана з хромосомними абераціями;

5) первинні метаболічні порушення.

За останні роки вдалося розшифрувати більшість скелетних дисплазій (встановлена локусна локалізація патології). Нині є можливим використання ДНК-діагностики для встановлення захворювання. Це дає можливість переглянути класифікацію системних скелетних дисплазій. Вивчення синтезу, деградації протеогліканів та глікозаміногліканів, що входять до їх складу, дало можливість зробити висновок, що порушення їх синтезу може призводити до формування спадкових системних захворювань скелета.

У Міжнародній класифікації виділяють 2 групи захворювань скелетних дисплазій:

1) хвороби, які виявляються при народженні і потребують пренатальної діагностики (танатоформна дисплазія, ахондрогенез, асфіксична дисплазія та ін.);

2) хвороби, які мають прояви в процесі росту дитини (ахондроплазія, гіпохондроплазія, множинна епіфізарна дисплазія, метафізарна дисплазія тощо).

Ахондрогенез – є скелетною дисплазією, яка найбільш часто зустрічається. Зустрічається з частотою 2,3 на 100000 народжених. Успадкування по аутосомно-рецесивному типу. Це летальна хондродистрофія, яка характеризується непропорціонально великим черепом, коротким тулубом, вираженою мікромелією. Патологія проявляється хворобою Паренті-Фраккаро (часткова чи повна відсутність оссифікації зводу черепа і хребта, крайнім вкороченням трубчатих кісток та множинних переломів ребер) та Лангера – Салдіно (менш тяжка форма, при якій нема переломів ребер). Остаточний діагноз виставляється на основі рентгенологічних досліджень. 

Танатоформна дисплазія ( з грецької той, що шукає смерть). Захворювання описане в 1967 році (Marotaux et al.). Зустрічається з частотою 6,9 на 100000. Аутосомно-рецесивний тип успадкування. Діти народжуються мертвими чи помирають в перші дні життя від респіраторних захворювань. Для захворювання характерна деформація кісток нижніх кінцівок, грудна клітка у формі груші, ребра вкорочені, тіла хребців плоскі, череп у формі “трилисника”. Лоб випуклий, гіпертелоризм, пальці короткі, характерні вроджені вади серця, нирок, атрезія ануса.

Хондродистрофія з полідактилією (синдром короткого ребра і полідактилії) – група захворювань, які закінчуються летально. Захворювання характеризуються укороченням рук та ніг, звуженням грудної клітки, полідактилією. Захворювання часто супроводжується аномаліями інших органів. Частіше спостерігається у дівчаток. Тип успадкування аутосомно-рецесивний. Захворювання проявляється трьома типами: Салдіно-Нунан (виражена мікромелія, гіпоплазія трубчатих кісток, звужена грудна клітка, вкорочені ребра, вроджені вади серця у вигляді транспозиції великих судин, патології шлунково-кишкового тракту (атрезій ануса, кишечника, сечостатевої системи (гіпоплазія, полікістоз нирок), тип Маєвського (менш виражена мікромелія, наявність розщілини губи та піднебіння, короткі гомілки, тип Наумова – всі типи, які не входять до Салдіно-Нунан чи Маєвського.

Асфіксична дистрофія грудної клітки (синдром Жена) –патологія зустрічається рідко. Тип успадкування – аутосомно-рецесивний. Мінімальні прояви захворювання виявляються у батьків хворої дитини, що дає можливість думати про гетерозиготні прояви. Найбільш типовими ознаками хвороби є вузька дзвіноподібна грудна клітка з короткими горизонтальними ребрами, ключиці розташовані у вигляді велосипедного руля, трубчаті кістки не змінені чи трохи вкорочені. Для захворювання характерним є також ураження нирок, печінки, жовчних протоків, підшлункової залози. Від захворювання в періоді новонародженості гине 80% дітей від дихальної недостатності. Виживали діти з легкими формами, хоча згодом у них розвивалася ниркова недостатність чи цироз печінки.

Неризомеличний тип Конраді-Хюнермана, це вітальний тип точкової хондродисплазії. Захворювання описане в 1914 році (Konradi E.). Тяжкі форми ведуть до смерті в ранньому періоді. Для захворювання характерна асиметрія кінцівок, точкові осифікати біля плоских кісток, які в кінці першого року життя зникають і в цих місцях розвиваються виражені деформації епіфізів. Характерним є вигляд хворого (кіфосколіоз, плоске обличчя, гіпертелоризм, антимонголоїдний розріз очей, іхтіоз, алопеція, можлива розумова відсталість). У хворих виявлено дефект біосинтезу плазмологена і дефект окислення метанової кислоти. Розроблена пренатальна діагностика.

Дистрофічна дисплазія (ДД) – характеризується клишоногістю, деформацією пальців, множинними згинальними контрактурами суглобів, сколіозами. Захворювання вперше описано в 1960 році (Lamy М. Et Maroteaux P.). Успадкування за аутосомно-рецесивним типом. Ген, відповідальний за ДД розташований у 5-й хромосомі. Виділяють летальну форму захворювання (смерть настає після народження від серцево-дихальної недостатності) та дистрофічний варіант захворювання (легка форма). Характерними ознаками при народженні є маленький ріст (близько 33 см), в 40% укорочення кінцівок, в 100% множинні контрактури великих суглобів, деформації китиць рук (короткі і широко розставлені пальці та відведений великий палець, деформація стоп). У 70% випадків дисплазія, а в 22% вивих тазо-кульшових суглобів. Запалення вух приводить до їх деформації (в 80%). Часто наступає смерть від пневмонії через деформацію хрящів трахеї. У випадках виживання дітей – спостерігаються сколіози, артропатії, які можуть привести до порушення фізичного розвитку.

Недосконалий остеогенез – форма демінералізації кісток, яка найчастіше зустрічається серед скелетних дисплазій. Це гетерогенна група колагенових захворювань, що характеризуються підвищеною ломкістю кісток, голубуватими склерами та недосконалим дентиногенезом. Захворювання зустрічається з частотою 1:50000 народжених. Частіше зустрічається серед хлопчиків. В основі захворювання дефект утворення кісток (дефект утворення колагену). Виділяють 4 форми захворювання:

Тип 1 (синдром Хеве) – характеризується підвищеною ломкістю кісток, голубими склерами, глухотою, нормальною масою тіла та ростом. У кожної п’ятої дитини – розвивається помірний сколіоз, у 40% відмічаються болі у вухах. Тип успадкування – аутосомно-домінантний.

Тип 2 (летальний недосконалий остеогенез Фроліка) – перинатальний летальний тип. Успадкування по аутосомно-рецесивному типу. Можлива пренатальна діагностика патології.

Тип 3 (ідіопатичний остеопороз Лобштейна, хвороба Фроліка, пізня важка форма недосконалого остеогенезу). Успадкування по аутосомно-рецесивному або аутосомно-домінантному типу. Для патології характерні внутрішньоутробні переломи або розвиваються в перші роки життя прогресуюча деформація довгих кісток, хребта, ослаблена осифікація.

Тип 4 найлегша форма. Тип успадкування – аутосомно-домінантний. У новонароджених голубі склери, які з віком стають білими.

Гетерозиготна ахондроплазія (хондродисплазія, хондродистрофія, хвороба Парро-Марі) – найбільш вивчена форма спадкової карликовості. Тип успадкування – аутосомно-домінантний. У 80% батьки дітей здорові, що дає змогу стверджувати, що причиною є нові мутації. У гомозиготному стані захворювання завжди закінчується смертю. Частота патології 1:20000 народжених. Частіше зустрічається у сім’ях, де батько літнього віку. Причиною захворювання вважається аномальний тип росту хрящової тканини з наступною патологічною осифікацією. Ген, який викликає ахондроплазію, знаходиться в 4-й хромосомі.

Основними клінічними ознаками захворювання є: вкорочення проксимальних відділів кінцівок. Широкі кістки мають характерну форму, пальці у вигляді тризубу, зменшення об’єму руху в ліктьових суглобах, характерна макроцефалія з вкороченням основи черепа та зменшенням потиличного отвору. Наявні виступаючі лобні бугри, сідловидний ніс з вузькими носовими ходами, неправильний прикус. Як результат неправильного розвитку кісток черепа, звуження та порушення дренування слухових труб розвивається глухота. Діагностика базується на даних рентгенографії. Розроблені критерії пренатальної УЗД -діагностики. 

Енхондроматоз (множинний енхондроматоз) група захворювань, із якої найбільш відома хвороба Ольє. Хвороба Ольє – це захворювання, яке зустрічається рідко та не успадковується. Це захворювання кісток, які ростуть. При цьому не осифікуються ділянки хрящової маси, які розкидані по всьому кістяку, що призводить до різноманітних деформацій (частіше у віці 1-4 роки). Особливістю хвороби Ольє є схильність енхондром до малігнізації (від 5 до 30%). Захворювання може ускладнюватися переломами уражених кісток.

Полідактилія – аномалія, коли на руці чи нозі наявні додаткові пальці (кількість їх може сягати 8-12). Частота полідактилії 0,3-1 на 1000. Етіологія гетерогенна. Тип успадкування домінантний та аутосомно-рецесивний. Часто полідактилія входить до складу множинних аномалій (синдроми: Патау, Карпентера, Лоуренца-Муна-Барде-Бідля, Ноака, Меккеля, рото-обличчя-пальцевий синдром, Сміта-Лемлі-Опітца, хондродистрофія Маєвського, хондродистрофія Салдіно-Нунан, Багера, Грейга, Ленца, Рубінштейна-Гольтца, Тейбі, Сакаті тощо). У більшості випадків діагностика полідактилії не викликає труднощів. Інколи необхідне рентгенологічне дослідження. При цьому необхідно пам’ятати, що полідактилія може бути симптомом множинних вад розвитку, це вимагає ретельного обстеження хворих з полідактилією.

Лікування - хірургічне.

Вади розвитку кінцівок. Частота патології 1:3500. Етіологія гетерогенна. Частіше ці вади розвитку зустрічаються при множинних вадах (синдроми: Баллера-Герольда, Коф фіна-Сіріса, Фагконі, Роберта, Холт-Орама, Гольтца, АДАМ-комплекс, Роланда, талідомідний синдром, Гольденхара тощо). Проявами є дезмелії (гіпоплазія чи тотальна аплазія трубчатих кісток, амелія – повна відсутність кінцівки, відсутність обох кінцівок - апус). Діагностика труднощів не викликає. Розроблені методики пренатальної діагностики. Лікування ортопедичне.

Низькорослість – це перш за все ендокринна патологія. Низькорослість – це коли відставання в рості більше двох сігм (звичайно з урахуванням росту батьків). Частота складає до 2,5% населення. Причини низькорослості гетерогенні. Часто низькорослість є проявами інших синдромів (трисомій: 9, 21, 22, Шерешевського-Тернера, Марото-Ламі, Коффіна-Лоурі, Фаншоні, Сміта-Лемлі-Опітца, Салдіно-Нунан, Мора, Нунан, Тейбі, Сакаті, Ханхарта тощо). Для уточнення патології необхідно додатково провести обстеження в регіональному медико-генетичному центрі.

Лікування – консервативне, хірургічне (витягування).

 

Спадкові хвороби обміну

5.1. Спадкові ферментопатії. Порушення обміну амінокислот (Фенілкетонурія (ФКУ). Гістидинемія. Цістинурія. Гомоцистинурія. Лейциноз. Тирозино. Цістиноз. Алкаптонурія).

Обґрунтування теми: Спадкові хвороби обміну амінокислот після більш чи менш тривалого безсимптомного періоду майже завжди ведуть до порушення психомоторного, а нерідко, і фізичного розвитку дітей. У клінічній картині на перший план виступають наступні комбінації клінічних синдромів:

- розумова відсталість з патологією зору,

- розумова відсталість та судомний синдром,

- наявність розумової відсталості та ураження шкіри.

- наявність зміненого запаху та кольору сечі,

- ураження печінки та нервової системи,

Виділяють 4 типи аномалій обміну амінокислот:

1. Порушення, які супроводжуються підвищенням концентрації в крові і сечі (фенілкетонурія, гіпертирозинемія, гістидинемія, триптофанурія, гіперлізинемія тощо).

2. Порушення, які супроводжуються підвищенням виділення із сечею без змін вмісту в крові (гомоцистинурія, цистатіонінурія тощо).

3. Спадкові порушення транспорту амінокислот (цистинурія, гіпергліцинурія тощо).

4. Вторинні гіпераміноацидурії як результат вторинних тубулярних порушень.

Відмічається зростання генетичного вантажу серед населення. В 70-х роках минулого століття об’єм генетичного вантажу з екстраполяцією на весь період життя складав 10,5%, а в 2000 році, за даними Наукового Комітету з дії атомної радіації при ООН, зріс до 74%. За даними ВООЗ, 4,5% дітей народжуються з тією чи іншою спадковою патологією. Хвороби обміну речовин складають 4,6% серед причин інвалідності дитячого віку (Новикова І.В., 2005). Порушення синтезу амінокислот займають провідне місце і зустрічаються з частотою від 1 на 1050 до 1 на 54667 (Lukas Z., 1995). У пацієнтів з вродженою помилкою метаболізму наявний первинний ензиматичний дефект і спостерігається підвищення рівня однієї або більше амінокислот в крові і/або сечі. Це веде до множинних порушень функції різних органів та систем. У результаті високої чутливості нервової системи до дисбалансу амінокислот часто клінічними проявами цих хвороб є розумова відсталість, неонатальні судоми розвиваються в 6% випадків, спадкові хвороби обміну складають 18% від усіх синдромальних епілепсій. Порушення обміну амінокислот приводить до органічних змін в головному мозку. Рання доклінічна діагностика можлива у випадку врахування таких ознак як черепно-лицьовий диморфізм, вроджена чи проявлена м’язова гіпотонія, судомний синдром, незвичайний запах сечі, відставання моторного розвитку, ангіоектазії, пігментні плями, зміни шкіри.

Знання перебігу цих порушень обміну амінокислот дає змогу забезпечити своєчасну діагностику та адекватну терапію.

Навчальна мета

Загальна

- вивчити основні прояви аномалій обміну амінокислот;

- вивчити основні методи діагностики, які використовуються для підтвердження аномалій обміну амінокислот.

Конкретна

Студент повинен знати:

- несприятливі фактори, які впливають на частоту та розвиток цих захворювань;

- методи дослідження, які застосовуються при діагностиці аномалій обміну амінокислот;

- клінічну картину захворювань цієї групи;

- методи корекції аномалій обміну амінокислот.

Студент повинен уміти:

- збирати анамнез та проводити обстеження хворих;

- уміти приймати рішення що до уточнення діагнозу на основі знання структури генетичної служби України.

Студент повинен оволодіти практичними навичками:

- уміти проводити клінічне обстеження хворих з аномаліями обміну амінокислот, знати особливості клінічних проявів, проводити оцінку одержаних результатів;

- уміти виділяти основні критерії постановки діагнозу таким хворим;

- уміти призначити лабораторне та інструментальне обстеження хворим з підозрою на аномалії обміну амінокислот;

- уміти підготувати направлення хворому на консультацію генетика в обласний та регіональний медико-генетичний центр.

 

КОНТРОЛЬ

Контрольні питання

1. Яка проба позитивна майже в половини хворих гістидинемією?

2. Які принципи лікування гістидинемії?

3. Які основні клінічні прояви гомоцистинурії?

4. Що лежить в основі гомоцистинурії?

5. Які ензимні порушення характерні для лейцинозу?

6. Назвіть найбільш часті симптоми лейцинозу.

7. Які порушення в організмі лежать в основі цистинозу?.

8. Які клінічні прояви цистинозу?

9. Для якого спадкового захворювання характерна гіпераміноацидурія, фосфатурія, кальцийурія?

10 Які основні симптоми характерні для алкаптонурії?

11. Який обмін порушується при тирозинозі?

12. Який прогноз при тирозинозі?

13. Які основні клінічні ознаки тирозинозу?

14. Що таке транзиторна гіперфенілаланінемія?

15. Які ознаки з боку шлунково-кишкового тракту характерні для ФКУ?

16. Яка клінічна картина гістидинемії?

17. Які лабораторні дослідження використовують для діагностики гомоцистинурії?

18. Назвіть найбільш часті симптоми лейцинозу.

 

Ситуаційні задачі

1. При патронажі дитини ви звернули увагу, що у чотиримісячної дівчинки з блакитними очима та світлим волоссям відзначається мишачий запах сечі та поту, затримка психомоторного розвитку. Про яке захворювання необхідно подумати та яке обстеження доцільно призначити?

2. До вас звернулася на консультацію сімейна пара, яка має дівчинку з фенілкетонурією (аутосомно-рецесивний шлях спадкування). Яка вірогідність народження у них здорової дитини.