Нормальний чоловічий каріотип (G-фарбування)

 

Уся сукупність генетичної інформації кожного клітинного ядра називається геномом.

Сукупність генів, які визначають спадкову конституцію, називаються генотипом. Реальні властивості особи (сукупність усіх індивідуальних особливостей організму) - фенотип - виникають в результаті взаємодії генотипу та впливу оточуючого середовища.

Компонентами стабільності геному є:

1. Дублювання структурних елементів геному.

2. Матричний принцип біосинтезу ДНК (реплікація) й РНК (транскрипція).

3. Здатність до репарації - відновлення ушкоджених гене­тичних структур.

4. Генетичний контроль генної активності.

Загальні властивості генетичного коду:

-універсальність (ідентичний для всіх живих організмів);

-триплетний (кожна амінокислота кодується трьома нуклеотидами);

-не перекривається (кожний кодон складається з трьох нуклеотидів і наступний представлений наступними трьома нуклеотидами);

-не містить будь-яких розділових знаків між триплетами (без ком);

-колінеарний (порядок розташування кодонів у мРНК збігається з порядком кодованих ними амінокислот у білку, що синтезується);

-має фіксовану стартову точку (зчитування починається на одному кінці, а закінчується на іншому);

-вироджений (всі амінокислоти, за винятком метіоніну та триптофану, мають більше, ніж один кодон);

-із трьох нуклеотидів кодона переважне значення мають два перших, третій може варіювати;

-у середньому кожна амінокислота кодується трьома триплетами.

       Перенесення генетичної інформації здійснюється:

-від ДНК до ДНК шляхом реплікації,

-від ДНК через мРНК до білка,

-від РНК до ДНК за допомогою процесу зворотної транскрипції.

Несприятливі чинники можуть призводити до структурних змін ДНК і навіть загибелі клітин. Мутації спричиняють значні різноманітні прояви спадкової патології, а в деяких випадках можлива внутрішньоутробна смерть ембріона чи плода. Однак ДНК здатна репарувати (відновлювати) ушкодження у своїй структурі. Мутації розділяють на три класи:

1) мутації, що призводять до повної втрати функції (loss-of-function),

2) мутації, що супроводжуються кількісними змінами відповідних мРНК і первинних білкових продуктів,

3) домінантно - негативні мутації, що змінюють властивості білкових субодиниць, які мають пошкоджуючу дію на життєздатність або функціонування експресивних типів клітин (gain-of- function).

Формою спадкової мінливості є однонуклеотидний поліморфізм. Саме його існування підтверджує відсутність різниці між спадковою мінливістю, що викликає нормальні варіації, і спадковою мінливістю, яка спричиняє спадкову патологію. Клонування і секвенування геному допомогло встановити, що не всі зміни нуклеотидної послідовності гена спричиняють патологічні ефекти.

При змінах в хромосомах порушується синтез білка, ферментів, гормонів і т.д. Існують генні, або крапкові мутації, які лежать в основі спадкових хвороб обміну речовин (ензимопатії).

 Існують також хромосомні і геномні мутації, які характеризуються змінами в хромосомах (структурі або кількості хромосом). Вони складають матеріальну основу хромосомних хвороб.

Пренатальний період розвитку людини поділяють на три го­ловні стадії: преембріональну, ембріональну і плідну (фетальну).

Виділяють критичний період розвитку - це період, протягом якого заро­док людини найбільш чутливий до впливу тератогенних факторів: наприкінці 1-го - на початку 2-го тижнів гестації і між 3-м та 6-м тижнями ембріогенезу. Термінаційний тератогенний період - граничний термін в ембріональному формуванні орга­на, протягом якого пошкоджуючий фактор може викликати в ньому розвиток вади.

Залежно від об’єкта та терміну впливу поражаючих факторів виділяють:

-гаметопатії – результат ураження статевих клітин, що призводить до порушення спадкових структур. До них відносяться всі спадково обумовлені вроджені вади, в основі яких лежать мутації в статевих клітинах батьків хворого.

Бластопатії - результат ураження бластоцитів, тобто зародка людини в період перших 15 днів після запліднення (до завершення диференціювання зародкових листків). Результатом бластопатій є двійникові вади (близнюки, що зрослися), циклопія (наявність одного чи двох очних яблук, в одній орбіті, що розташована по середній лінії обличчя, частина мозаїчних форм хромосомних хвороб – також результат бластопатій;

-ембріопатії – результат впливу тератогенного чинника на ембріон у період з 16 дня до 8-9 тижнів вагітності. До цієї групи відносять діабетичні, алкогольні, медикаментозні ембріопатії, а також вади, зумовлені вірусом краснухи.

-фетопатії- результат ураження плода в період з 9 тижнів до періоду народження. Вади в цей період порівняно нечасто (крипторхізм, відкритий Боталовий проток, пренатальна гіпоплазія якогось органа чи всього плода.

У період органогенезу наявні проміжки, протягом яких вплив тератогенних факторів може викликати порушення правильного формування органів. Чутливість закладок різних органів до дії тератогенних факторів різна. Найбільш рано формуються вади ЦНС (2-6 тижнів) та серця (3-6 тижнів). Практично всі вади розвитку формуються в період до 7-9 тижнів внутрішньоутробного розвитку.

Вроджені вади розвитку, які виникли після закінчення основного періоду органогенезу, проявляються головним чином у вигляді зупинки в розвитку структур органа – гіпоплазії, затримкою переміщення органа (крипторхізм), вторинними змінами (деформації кінцівок при маловодді).

На Празькій конференції (1971) з цитогенетики була узгоджена спеціальна номенклатура опису каріотипу людини. Передусім вказують загальне число хромосом (46, 45, 47 і т.п.), потім набір статевих хромосом (ХХ, ХУ). Після цього записують групу або номер зайвої чи відсутньої хромосоми (+21, -Х), далі вказують структурні зміни в тих чи інших хромосомах (делеція – del, довільна хромосома - der, дуплікація - dup, інcерція (вставка) - ins, інверсія - inv, реципрокна трансформація - rep, робертсонівська транслокація (центричне злиття) - rob, рекомбінантна хромосома - rec, тандемна транслокація - tan, термінальний (кінцевий) - ter, кінець короткого плеча - pter, кінець довгого плеча - qter, розрив без сполучення -:, розрив і з’єднання -::, від... до ---, ізохромосома - i, кільцева хромосома - r, транслокація - t.

Приклад: 46,ХХ –каріотип нормальної жінки, 46,ХУ – каріотип нормального чоловіка, 47, ХХУ –каріотип чоловіка із синдромом Клайнфельтера, 47,ХХ,+21- жінка з каріотипом, що включає до себе додаткову 21-шу хромосому, 45, Х0 – каріотип жінки із синдромом Шерешевського-Тернера. 46,Х,і(xq) – каріотип жінки, що має 46 хромосом, одна Х-хромосома пошкоджена і одна ізохромосома зa довгим (q) плечем.

Ознаки, успадкування яких підлягає закономірностям, що встановлені Г.Менделем, називаються менделюючими. Усі мендилюючі ознаки дискретні і контролюються одним геном (моногенні).

Домінантні менделюючі нормальні ознаки людини:

-карі очі,

-великі очі,

-темне волосся,

-колір шкіри смуглий,

-ластовиння є,

-косий розріз очей,

-ніс з горбинкою,

-широка щілина між різцями,

-зуби великі, виступають уперед,

-ямочки на щоках,

-лисина у чоловіків,

-білий локон волосся,

-мочка вуха вільна,

-повні губи,

-краще володіння правою рукою,

-кров резус-позитивна,

-антигени системи АВ0,

-здатність згортати язик трубочкою.

       Рецесивні нормальні ознаки успадкування:

-блакитні очі,

-маленькі очі,

-світле волосся,

- колір шкіри білий,

-прямий розріз очей,

-прямий ніс,

-вузька щілина між різцями або її відсутність,

-звичайна форма і розміщення зубів,

-відсутність ямочок на щоках,

-рівномірна пігментація волосся,

-відсутність ластовиння,

-мочка вуха приросла,

-губи тонкі,

-краще володіння лівою рукою,

-кров резус – негативна,

-група крові за системою АВ0 – 0(1)

-нездатність згортати язик трубочкою.

Патологічні ознаки, які успадковуються домінантно:

-карликова хондродистрофія,

-полідактилія, брахідактилія,

-поліпоз товстої кишки,

-еліптоцитоз (еліпсоподібна форма еритроцитів). Менделюючі патологічні ознаки, які успадковуються рецесивно:

-гемофілія,

-дальтонізм (кольорова сліпота),

-альбінізм (відсутність пігментів),

-фенілкетонурія,

-галактоземія,

-фруктозурія.

Усі менделюючі ознаки контролюються одним геном.

Ознаками автосомно-домінантьного типу успадкування є:   

-хвороби трапляються у кожному поколінні (вертикальний тип спадковості),

-співвідношення хворих і здорових 1:1, здорові діти хворих батьків народжують здорових дітей,

-співвідношення хворих хлопчиків і дівчаток 1:1, хворі чоловіки і жінки однаково передають хворобу своїм дітям - як хлопчикам, так і дівчаткам,

-чим тяжча хвороба позначається на репродукції, тим більша пропорція спорадичних випадків (нових мутацій),

- гомозиготи народжуються від двох хворих батьків, перебіг хвороби у них важчий, ніж у гетерозигот.

Найбільш поширені хвороби, які успадковуються за аутосомно-домінантним типом: нейрофіброматоз 1-го та 2-го типів, синдроми Марфана, Елерса - Данлоса, ахондроплазія, недосконалий остеогенез, міотонічна дистрофія, хорея Гентінгтона та інші.

Ознаками аутосомно-рецесивного типу успадкування є:

-передача хвороби „по горизонталі”, навіть при достатній кількості потомків ознаки може не бути у дітей, але вона з’являється в онуків,

-батьки зазвичай клінічно здорові,

-чим більше дітей у родині, тим частіше в ній понад одну хвору дитину,

-чим частіше трапляється мутагенний ген у популяції, тим частіше батьки хворих дітей є кровними родичами,

-якщо хворі і чоловік, і дружина, то всі діти будуть хворими,

-у шлюбі хворого зі здоровим народжуються нормальні діти (якщо здоровий не гетерозиготний носій патологічного гена),

-у шлюбі хворого з носієм мутантного алеля народжується 50% хворих дітей, що імітує домінантний тип успадкування,

-обидві статі уражуються однаково.

До хвороб, які успадковуються аутосомно-рецесивно, належать: муковісцидоз, фенілкетонурія, галактоземія, гепатолентикулярна дегенерація (хвороба Вільсона-Коновалова), синдром Барде-Бідля (ожиріння, гіпогеніталізм, розумова відсталість, пігментна дегенерація сітківки, полідактилія), адрено-генітальний синдром, мукополісахаридози.

Ознаки, гени яких розташовані не в автосомах, а в статевих хромосомах (Х і Y), називають зчепленими зі статтю. Ознаками Х-зчепленого домінантного типу успадкування є:

-хворих жінок удвічі більше, ніж чоловіків,

-хвора жінка передає патологічну ознаку 50% синів і 50% дочок,

-хворий чоловік передає патологічну ознаку всім дочкам і не передає синам,

-жінки (вони гетерозиготні) хворіють частіше менш тяжко, ніж чоловіки (вони гомозиготні).

До найбільш частих хвороб, які успадковуються Х-зчеплено домінантно відносять: вітамін Д-резистентний рахіт (спадкова гіпофосфатемія), нетримання пігменту, рото-лице-пальцевий синдром, фокальна шкірна гіпоплазія.

Характерні риси Х-зчепленого рецесивного типу успадкування:

-хворіють тільки хлопчики,

-близько 2/3 випадків „завдячують” матерям-носіям, 1/3 – новим мутаціям в Х-хромосомі матері,

-у разі успадкування у хворих хлопчиків можуть бути хворі брати і дядьки по матері,

-сестри хворих братів у разі успадкування мають 50% вірогідність також бути носіями патологічного алеля,

-здорові чоловіки не передають хвороби,

-частка випадків успадкування становить понад 2/3,

-хворі чоловіки передають патологічний алель усім своїм дочкам і нікому із синів,

-усі фенотипічно нормальні дочки хворих чоловіків є носіями,

-у шлюбі жінки-носія з хворим чоловіком 50% дочок хворі, а 50% носії, 50% синів хворі і 50% здорові.

Хвороби, які успадковуються Х-зчеплено-рецесивно: розумова відсталість з ламкою Х-хромосомою, гемофілія, м’язова дистрофія Дюшена, синдром Хантера (мукополісахаридоз ІІ типу), синдром Леша-Ніхана.

Ознаками Y-зчепленого типу успадкування є:

-хворіють лише хлопчики,

-хворий чоловік передає патологічну ознаку (якщо не порушена фертильність) всім синам і не передає дочкам.

Ознаками мітохондріальної спадковості є:

-хвороба передається тільки від матері,

-хворіють і хлопчики і дівчатка,

-хворі чоловіки не передають хворобу.

У практиці лікаря-генетика нерідко зустрічаються випадки, коли виявлений характер передачі захворювання не підпорядковується класичним методам успадкування. Встановлено, що деякі гени, що передаються нащадкам, несуть специфічний відбиток статі батька. Це свідчить, що деякі батьківські і материнські гени мають різні ефекти, тобто проявляються у нащадків по-різному. Це явища одержало назву геномного импритингу. Таким чином, деякі гени передаються дітям від одного з батьків у неактивному стані. Неактивна копія гена називається імпритированою. Встановлено близько 30 генів, які по-різному проявляються на батьківських та материнських хромосомах. Класичним прикладом хвороб імпринтинга є спадкові синдроми Прадера-Віллі та Ангельмана, основними клінічними ознаками яких є розумова відсталість різного ступеня разом з тяжкими неврологічними порушеннями. Найбільш частою причиною синдромів є внутрішньохромосомна делеція критичного регіону (q11-q13) хромосоми 15. Ця делеція характерна для 2/3 всіх хворих. Синдром Прадера-Віллі розвивається, коли дитина успадковує делецію, яка виникла на батьківській хромосомі 15, а причиною синрому Ангельмана є делеція тієї ж ділянки на материнській хромосомі 15. Тобто, виникнення цих клінічно різних синдромів залежить від хромосомної перебудови у батьків (батька та матері).

Хвороби експансії (збільшення числа копій ділянок ДНК, які повторюються (повтори) в індивідумів у наступних поколіннях. Феномен експансії числа тринуклеотидних повторів (ЦГГ) був уперше виявлений при молекулярно-генетичному дослідженні синдрому Мартин-Белл (синдром ломкої Х-хромосоми). Передача від матері. Крім названого синдрому, відомі інші захворювання експансії тринуклеотидних повторів (міотонічна дистрофія (19q13.3), хорея Гентингтона (4р16.3) та деякі інші.

Особливостями клінічних проявів спадкової патології є:

-сімейних характер захворювання,

-хронічний, рецидивуючий перебіг,

-наявність специфічних симптомів,

-численні патологічні зміни органів і систем,

-природжений характер хвороби,

-резистентність до найпоширеніших методів терапії.

У спадкових хвороб не існує патогномонічних ознак. Частіше за все одні і ті ж симптоми зустрічаються при кількох або навіть багатьох хворобах. Наприклад, деформації хребта зустрічаються більше, ніж при 50 спадкових захворювань.

Семіотика спадкових хвороб вивчає ознаки (симптоми) спадкових хвороб і патологічних станів, викликаних впливом спадкових факторів і факторів середовища. У клінічній генетиці широко використовується поняття «синдром», яке вживається вже не стільки для позначення сукупності симптомів, об'єднаних одним патогенезом, скільки для позначення самостійних нозо­логічних одиниць. Багато нозологічно ідентифікованих спад­кових хвороб називають синдромами (наприклад, хвороба чи синдром Дауна). Критерієм виділення синдромів є стійке сполучення симп­томів, включаючи МАР.

 У генетиці використовується синдромологічний аналіз, під яким слід розуміти узагальнений аналіз усіх клінічних проявів з метою виявлення сталого поєднання ознак для встановлення діагнозу

При спадкових хворобах характерний розвиток хронічного процесу внаслідок постійного впливу мутантного гена. Ступінь хронізації і прогредієнтності однієї і тієї самої хвороби у різних хворих різний, що пояснюється взаємодією генів (генотип кожної людини індивідуальний).

Характерним є рецидивуючий перебіг спадкової патології, зумовлений як генетичними факторами, так і факторами середовища. До генетичних факторів відносять особливості функціонування генів хворого, тобто регуляцію їх активності в межах, установлених генотипом.

Фактори середовища ускладнюють основний пато­логічний процес (активізація мікробного фактора, порушення харчування) та спричиняють додатковий пошкоджуючий вплив.

Необхідно хворого оглядати повністю. Наприклад, у хворого з вродженою вадою серця потрібно уважно оглянути руки: вкорочення 1 пальця кісті чи наявність трьох фаланг замість 2 наводить на думку про домінантно успакований синдром Холт-Орама (синдром “рука-серце”). Розумова відсталість - результат патології більше ніж 100 спадкових синдромів.