Выведение антибактериальных препаратов

На рис. 2.9 показаны пути метаболизма и выведения широко используемых антимикробных препаратов. Препараты, выводящиеся неизменными с мочой или желчью, будут правильным выбором для лечения инфекций мочевой системы или желчного пузыря.

Выводимые с мочой			Выводимые с желчью в неизменном виде
Метаболизируются в печени перед выведением	Основной путь выведения – выделение с мочой в неизменном виде
Фильтрация + значительная/ средняя реабсорбция	Фильтрация + незначительная реабсорбция (или без реабсорбции)	Фильтрация + активная секреция в проксимальных извитых канальцах	Выделяются с желчью и обычно претерпевают круговорот в печени и кишечнике
Хлорамфеникол Флорфеникол Диаминопиримидины (особенно в щелочной моче), например, баквилоприм, орметоприм, триметоприм линкозамиды макролиды (особенно в щелочной моче) метронидазол сульфонамиды (особенно в кислой моче), например, сульфадиметоксин, сульфадоксин тетрациклины	Аминогликозиды Полимиксины Тетрациклины, например, окситетрациклин, тетрациклин	Цефалоспорины (большинство) Фторхинолоны Пенициллины (все группы) Сульфонамиды (короткого действия), например, сульфадиазин, сульфадимидин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфатиазол	Цефоперазон Хлорамфеникол^b Фторхинолоны Линкозамиды Макролиды Рифампицин Тетрациклины (кроме миноциклина)

Рис. 2.9: важные пути выведения антибиотиков.

^а Даже препараты, реабсорбирующиеся после фильтрации, в моче могут достигать концентраций, достаточных для лечения заболеваний мочевого тракта

^b Глюкурониды хлорамфеникола могут гидролизоваться в кишечнике и активный препарат всасывается оттуда.

 

Моча – особый пример внеклеточной жидкости. Выделение с мочой – основной способ выведения лекарств из организма. Многие гидрофильные препараты выделяются с мочой в неизменном виде и активны против патогенов мочевого тракта. Поскольку в почках реабсорбируется большая часть воды из клубочкового фильтрата, в случае, если препарат фильтруется, но не реабсорбируется в сколько-нибудь значительных количествах, соотношение концентраций препарата в моче и плазме может достигать 100:1 (например, аминогликозиды и водорастворимые тетрациклины). Даже липофильные препараты, реабсорбирующиеся в большей мере, будут накапливаться в моче в больших концентрациях, чем в плазме, в зависимости от рН мочи (примеры – баквилоприм, сульфадоксин, макролиды). В некоторых случаях этого достаточно для эффективного лечения инфекций мочевого тракта (пример – потенцированные сульфонамиды). Другие препараты активно секретируются в мочу и, если они гидрофильны и не реабсорбируются, соотношение концентраций в моче и плазме может достигать 300:1 (пример – все пенициллинны, многие цефалоспорины и сульфонамиды короткого действия, например, сульфадиазин). Такие препараты очень эффективны при лечении инфекций мочевого тракта. Фторхинолоны занимают промежуточное положение, так как активно секретируются, а затем в определенной степени реабсорбируются, но все-таки достигают высоких эффективных концентраций в моче.

Желчь: определенные препараты активно выделяются с желчью. В некоторых случаях они изменяются в процессе метаболизма, образуя конъюгаты, лучше растворимые в воде. Эти конъюгаты могут расщепляться в кишечнике с освобождением активного препарата, снова попадающего в систему воротной вены. Этот процесс, названный кишечно-печеночной рециркуляцией, может происходить с хлорамфениколом, макролидами, линкозамидами и водорастворимыми тетрациклинами. К остальным препаратам, выделяющимся с желчью, относятся фторхинолоны, аминопенициллины и некоторые цефалоспорины (особенно цефоперазон)

Порядок дозирования

Бактериостатические препараты: целесообразно выбирать режим дозирования бактериостатического препарата таким образом, чтобы концентрация его в месте локализации инфекции в периоды между введениями была выше МИК. Это не позволит бактериям размножиться перед введением следующей дозы. Это чрезмерное упрощение реальной ситуации in vivo, так как антибиотики все же оказывают какое-то действие и при концентрациях меньше МИК, что может помочь организму освободиться от инфекции. Тем не менее, расчет доз препаратов для клинического применения производят исходя из данной концепции.

Бактерицидные препараты: определение режимов дозирования бактерицидных препаратов более сложно из-за наличия двух групп с различными механизмами действия:

· Действие зависит от времени: по свойствам очень похожи на бактериостатические препараты. Убивают микроорганизмы в пороговых концентрациях в период между введениями. Чем дольше воздействие препарата в данной концентрации на микроорганизм, тем сильнее действие. Увеличение концентрации намного выше пороговой дает только незначительный терапевтический эффект. К этой группе относятся β-лактамы – пенициллины и цефалоспорины.

· Действие зависит от концентрации: чем выше концентрация препарата, действующего на микроорганизмы, тем сильнее его бактерицидное действие. Создание высокой концентрации антибиотика в короткий период позволяет достичь большего эффекта, чем поддержание концентрации, превышающей пороговую, в течение всего интервала между введениями. Показано, что эти препараты имеют заметный «послеантибактериальный эффект». Примеры препаратов такого типа – аминогликозиды и, в известной мере, фторхинолоны. Пульсовую терапию этими препаратами можно успешно использовать в клинической практике.