Распределение в месте локализации инфекции

Распределение препарата в тканях зависит от физико-химических свойств (рис.2.8).

Межклеточная жидкость: Для лечения инфекции, возбудитель которой находится в межклеточной жидкости, препарат должен выйти в нее из кровяного русла. Поскольку молекулы большинства антибиотиков имеют относительно малые размеры, это нетрудно. Даже препараты, обладающие высокой протеин-связывающей способностью, проникают в межклеточную жидкость, связываясь с тканевыми белками и воспалительным экссудатом, таким образом поддерживая градиент концентрации для свободного препарата. Главным лимитирующим фактором является кровоснабжение места локализации инфекции. Для лечения инфекции при недостаточном кровоснабжении решающее значение имеют дополнительные меры, например, хирургическая обработка раны.

Существуют препараты, связывающиеся с определенными тканями, то есть накапливающиеся в тканях избирательно. В качестве примера можно привести тетрациклины, связывающиеся с костной тканью, и аминогликозиды, связывающиеся с тканями почек. Однако, прочное связывание препарата с тканевыми компонентами не гарантирует достаточного количества свободных молекул, необходимых для взаимодействия с бактериями на этих участках, и, следовательно, преимущество такого свойства сомнительно. Некоторые препараты, по-видимому, способны концентрироваться внутри макрофагов и доставляться к месту инфекции вместе с клетками-посредниками воспаления, проникающими в пораженные ткани. Примером таких препаратов являются макролиды и фторхинолоны, внутриклеточные концентрации которых могут превышать концентрацию в межклеточном веществе в 20–30 раз.

 

 

Полярные (гидрофильные) препараты низкой липофильности		Препараты с липофильностью от умеренной до высокой			Высоко липофильные молекулы с низкой степенью ионизации
Кислоты	Основания	Слабые кислоты	Слабые основания	Амфотерные
β-лактамы пенициллины ампициллин амоксициллин карбенициллин изоксазол-пенициллины^а пенициллин G  и V пиперациллин тикарциллин цефалоспорины (все группы) ингибиторы β-лактамазы клавуланат	Полимиксины Полимиксин В Полимиксин Е (колистин) Аминогликози-ды Амикацин Дигидростреп-томицин Гентамицин Канамицин Неомицин Стрептомицин Тобрамицин Спектиномицин	Сульфонил-амиды Сульфадиазин Сульфадимето-ксин Сульфадоксин Сульфафуразол Сульфаметацин Сульфаметокса-зол сульфатиазол	Диаминопири-мидины Бакуилоприм Орметоприм Триметоприм Линкосамиды Клиндамицин Линкомицин Макролиды Кларитромицин Азитромицин Эритромицин Спирамицин Тилозин	Тетрациклины Хлортетрацик-лин Окситетрациклин Тетрациклин	Фторхинолоны Данофлоксацин Дифлоксацин Энрофлоксацин Марбофлоксацин Липофильные тетрациклины Миноциклин Доксициклин Разные препараты Хлорамфеникол Флорфеникол Метронидазол рифампицин
Не всегда легко проникают через естественные барьеры, поэтому терапевтические концентрации в спинномозговой жидкости, молоке и других внеклеточных жидкостях удается создать не всегда. Адекватные концентрации можно создать в суставах, плевральной и перитонеальной жидкостях, где барьеры ниже. (проникновение может усиливаться при остром воспалении)		Легче пересекают клеточные барьеры, чем полярные молекулы, и выходят в межклеточные жидкости в большей мере Слабые основания концентрируются в жидкостях с более кислой реакцией, чем плазма, то есть простатическая жидкость, молоко, внутриклеточная жидкость. Это возможно при липофильности, достаточной для проникновения (например, эритромицин). На проникновение в спинномозговую жидкость и глазные жидкости также влияет связывание с плазменными белками; сульфонамиды и диаминопиримидины проникают лучше, чем макролиды, а линкозамиды и тетрациклины не проникают вовсе.			Пересекают клеточные барьеры очень легко. Проникают в жидкости, например, простатическую и бронхиальные секреты. Все препараты проникают во внутриклеточную жидкость. Все, кроме тетрациклина и рифампицина, проникают в спинномозговую жидкость.

Рис. 2.8: физико-химические свойства антибиотиков и их влияние на распределение в тканях.

^а Клоксациллин, оксациллин и флуклоксациллин обладают высокой протеин-связывающей способностью в отношении белков плазмы у собак; необходима большая доза, чем для человека.

 

Внеклеточные жидкости

Некоторые инфекции локализуются не просто в межклеточном веществе, а в так называемых внеклеточных жидкостях. В этом случае препарату нужно пройти сквозь второй эпителиальный или мезотелиальный клеточный слой для того, чтобы достичь места локализации инфекции. Проникновение во внеклеточные жидкости зависит от растворимости препарата в липидах и барьера, образованного эпителиальным/мезотелиальным слоем. Наличие воспаления изменяет проницаемость эпителиальных/ мезотелиальных барьеров. К внеклеточным жидкостям относятся (в приблизительном порядке увеличения сложности прохождения препаратов через барьер):

· Моча

· Перитонеальная, плевральная и внутрисуставная жидкость

· Желчь и желудочно-кишечные секреты

· Бронхиальные секреты

· Простатическая жидкость, молоко

· Спинномозговая жидкость, внутриглазные жидкости

Только самые липофильные препараты способны проникать через нормальный гематоэнцефалический барьер и во внутриглазные жидкости. Проникновение в мочу и желчь связано с выведением препарата, см. ниже.

Молоко и простатическая жидкость склонны к большей кислотности, чем плазма, и препараты, являющиеся слабыми основаниями, будут концентрироваться внутри этих жидкостей благодаря процессу, называемому ионным захватом. Незаряженные липофильные молекулы диффундируют через секреторную эпителиальную мембрану; попадая во внеклеточную жидкость с низким рН, присоединяют протоны и, следовательно, заряд, предотвращающий обратную диффузию молекулы, что создает градиент концентрации для дальнейшей диффузии незаряженных молекул в это пространство.

Лекарства относительно легко проникают в плевральную, перитонеальную и суставную жидкости благодаря тому, что мезотелиальные клетки, выстилающие эти полости, не прочно связаны между собой. Многие антибиотики, даже обладающие высокой протеин-связывающей способностью, могут проникать в эти жидкости.