Гемофилия. Этиология. Патогенез. Классификации. Клиническая картина. Осложнения.Лабораторная диагностика. Лечение.

Гемофилии – это заболевания, при которых дефицит факторов свертывания (чаще VIII, IX) приводит к развитию геморрагического синдрома. Выделяют врожденные и приобретенные гемофилии. Последние встречаются у больных с аутоиммунными и миелопролиферативными заболеваниями при появлении АТ к факторам свертывания.

Распространенность: 13-14 больных мальчиков на 10.000 мужчин. Соотношение ГА: ГВ = 4: 1. Заболевание носит наследственных характер у 70-90% больных и у 10-30% – спорадический.

ГЕМОФИЛИЯ А ( Дефицит VIII фактора) и В (Дефицит IX фактора) – Х-сцепленное рецессивное заболевание.

При ультрацентрифугировании и гель-фильтрации VIII фактор диссоциирует на высокомолекулярный и низкомолекулярный фрагменты.

Низкомолекулярный фрагмент обладает прокоагулянтной активностью и необходим для образования активного тромбопластина в первой фазе свертывания крови. Синтез прокоагулянтого фактора (FVIII:C) контролируется геном Х-хромосомы. Высокомолекулярный фрагмент – фактор Виллебранда – выполняет функцию белка-носителя FVIII:C и обладает своей специализированной функцией – регулирует взаимодействие между тромбоцитами и сосудистой стенкой при осуществлении первичного гемостаза и обеспечивает основные антигенные свойства FVIII.

FVIII синтезируется как огромный одноцепочечный протеин с внутренней последовательностью гомологов, обозначаемых как А-домены, которые по своей структуре гомологичны соответствующим областям в церулоплазмине, двух С-доменов, являющихся гомологами липидсвязывающей области клеточного агглютинина Dictysteliumdiscoideum, и большого В-домена, не являющегося гомологом какой-либо другой известной структуры.

Клиника:

Клиническая картина гемофилии А и В идентична; тип распознается только при лабораторном обследовании (количественном определении факторов).

Больные, у которых активность фактора менее 1%, предрасположены к тяжелым, спонтанным кровотечениям и посттравматическим кровотечениям в течение всей жизни. Кровотечения возникают через несколько часов после травмы, операции. Если они не купируются, то могут продолжаться в течение нескольких дней или недель. Скопления крови вызывают некроз мышц, окклюзию сосудов (псевдофлебит) или ишемическое повреждение нервных волокон. Иногда свернувшая кровь может кальцинироваться и ошибочно принимается за саркому мягких тканей. Псевдоопухоль длинных костей, костей таза и пальцев рук является результатом рецидивирующих суперостальных кровоизлияний.

При рождении ребенка с гемофилией клиника проявляется кефалогематомой, кровоизлиянием в области ягодиц при ягодичном предлежании, кровотечением из пупочного канатика. Затем кровотечения появляются при прорезывании зубов, в виде гематом в местах ушибов и внутримышечных инъекций, кровотечением при обрезании крайней плоти. С момента хождения ведущими симптомами являются ложные гематомы и кровоизлияния в суставы (гемартрозы): коленные, голеностопные и локтевые. Больные испытывают боль в суставе, сустав увеличен в объеме, кожа над ним гиперемирована и горячая на ощупь. Повторные кровоизлияния приводят к разрушению суставного хряща, развитию остеоартроза, фиброза и анкилоза сустава с последующей атрофией мышц. У больных нарушается фосфорно-кальциевый обмен.

У детей с гемофилией иногда возникают кровоизлияния в пояснично-подвздошную мышцу, гематурия, желудочно-кишечные кровотечения, особенно при наличии эрозий, язв, полипов, воспалительного процесса, а также кровоизлияния в ЦНС.

Диагностика:

Включает:

·семейный анамнез;

·клиника: гематомный тип кровоточивости.

Этапы лабораторной диагностики:

1. Ориентирующий: определение количества тромбоцитов, времени кровотечения (по Дюку, Айви) и показателей вторичного гемостаза: АПТВ (резко повышено), ПВ (норма).

2. Дифференцирующий: определение вида гемофилии.

3. Определение уровня фактора в крови.

Степени тяжести гемофилий:

·0-0,99% – крайне тяжелая форма;

·1–2,99% – тяжелая;

·3–4% – средней тяжести;

·5-12% – легкая;

·13-50% – стертая.

ЛЕЧЕНИЕ:

Используются следующие препараты:

·очищенный (синтетический) концентрат фактора VIII, IX – самые безопасные и распространенные средства заместительной терапии;

·криопреципитат (1 доза = 100-200 единиц фактора VIII);

·СЗП.

Существует 3 метода лечения:

1. Профилактический (наиболее прогрессивный).

2. Лечение на дому.

3. Лечение по факту возникновения кровотечения (к сожалению, наиболее распространенный).

Целью профилактического метода является поддержание активности дефицитного фактора на уровне ~5% от нормы, что позволяет избегать кровоизлияний в суставы. Профилактическое лечение начинают обычно в возрасте от 1 до 2 лет до или сразу после возникновения первого гемартроза. Используют высокоочищенные синтетические факторы: при ГА – 3 раза в неделю, при ГВ – 2 раза в неделю из расчета 25-40 МЕ/кг.

Лечение на дому рекомендовано больным с менее выраженным геморрагическим синдромом. При этом препарат вводится сразу после травмы или при малейших признаках начинающегося кровоизлияния.

Дозы: введение 1 ед/кг концентрата фактора VIII повышает его активность в плазме на 2%, период полувыведения составляет 8-12 часов. Доза зависит от тяжести кровотечения; эффективность терапии оценивается по максимальной и минимальной активности фактора VIII, по клинической картине. АПТВ нормализуется, когда активность фактора VIII превышает 40%.

При массивных кровотечениях:

Активность фактора VIII восстанавливаем до 100%, минимальный уровень не должен опускаться ниже 50% – насыщающая доза составляет 50 ед/кг, затем каждые 12 часов 25 ед/кг, дозу корректируют в зависимости от уровня фактора (уровень фактора определяют каждый час).

При небольших кровотечениях:

Активность фактора VIII восстанавливаем до уровня 30-50 % нормы, сначала вводим 25 ед/кг, затем – по 10-15 ед/кг каждые 12 часов.

Гемартрозы:

При легкой травме без клинических проявлений концентрат фактора VIII 15-20 ед/кг однократно.

При остром гемартрозе (при наличии припухлости и болезненности сустава) – доза фактора VIII составляет 30-50% в течение нескольких суток до прекращения кровотечения.

Кровоизлияния в мягкие ткани:

Фактор VIII вводится в течение 7-10 суток, поддерживая его на уровне 50 – 100 %.

Перед хирургическим вмешательством:

Активность фактора VIII поднимают до уровня 100% нормы и поддерживают на уровне в течение 5-7 суток. При значительном кровотечении вводится ε-аминокапроновая кислота в дозе насыщения 200 мг/кг (максимум – 5 г) внутрь, затем по 100 мг/кг каждые 6 часов в течение 1 недели (максимум – 24 г/сутки).

При черепно-мозговой травме:

Активность фактора VIII поддерживают на уровне 100% не менее 48 часов, при подтвержденном кровоизлиянии поддерживают на уровне 100% нормы не менее 2 недель.

Гематурия:

Соблюдение постельного режима.

Фактор VIII поддерживают на уровне 50 ед/кг каждые 12 часов, вводят в течение 3-5 дней.

Иногда назначение преднизолона в дозе 2 мг/кг в течение 2-3 суток.

Ингибиторная форма гемофилии А:

Наблюдается у 15-40% ГА (у 5% – ГВ).

Ингибиторные антитела принадлежат к IgG4. Показано, что большинство ингибиторов направлено против эпитопов, локализованных на А2- или С2-доменах FVIII. Анти-С2-ингибиторы блокируют присоединение активированного FVIII к фосфолипиду, образуя в этой области антигенный сайт, что является необходимой ступенью нормального свертывания крови. Кроме того, они могут влиять на взаимодействие с фактором Виллебранда. В настоящее время доказано наличие генетической предрасположенности к развитию у больных гемофилией ингибиторных форм. С помощью специальных методов оптической микроскопии установлено, что у больных гемофилией с большими делециями, стоп-мутациями и интрахромосомальными рекомбинациями FVIII появление ингибиторов более вероятно, чем у пациентов с малыми делециями и ошибочными мутациями. Согласно данным, проведенным в США и Канаде, ингибиторы были обнаружены в подавляющем большинстве случаев у больных с тяжелой формой гемофилии А (уровень фактора менее 3%).

Иммунные механизмы развития ингибиторов:

Ингибиторные антитела принадлежат к IgG4. Это указывает на то, что гуморальный иммунный ответ зависит не только от Т-клеток и может быть охарактеризован как Т-клеточный – Тh2-подобный и требует наличия ИЛ-4, ИЛ-5 или ИЛ-10 для осуществления В-клеточной дифференциации и включения иммуноглобулинового изотипа. По данным литературы хроническая ВИЧ-инфекция ассоциировалась со «спонтанным» исчезновением антител у больных как с высоким, так и с низким титром ингибиторов. Таким образом, отмечаемая при СПИДе потеря СD4+-хелперных клеток предполагает большую роль Т-клеток в развитии ингибитора. Т-клетки распознают чужеродный антиген посредством Т-клеточных рецепторов и пептидных фрагментов чужеродного антигена, присутствующих в пептидсвязывающей области полиморфной молекулы главного комплекса гистосовместимости.

Для лечения используют:

1. Концентраты активированного и неактивированного протромбинового комплекса (для обхождения блока).

2. Концентраты активированного VII фактора (для запуска внешнего пути).

3. Свиной VIII фактор (имеет низкую перекрестную реактивность с человеческим VIII фактором).

4. В неотложных ситуациях – большие дозы VIII фактора (100 ед/кг через 8 часов), иногда после плазмафереза, проводимого для снижения содержания ингибиторов.