Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту та блокатори рецепторів ангіотензину II

Інгібітори АПФ і БРА пригнічують аритмогенну дію ангіотензину II, який стимулює розвиток фіброзу і гіпертрофії передсердь внаслідок порушення утилізації кальцію, зміни функції іонних каналів, активації медіаторів окислювального стресу і посилення запалення. В експериментальних умовах переконливо доведені антиаритмичні і протифіброзні властивості інгібіторів АПФ і БРА за ФП [144,145].

Первинна профілактика

Застійна СН. При ретроспективному аналізі результати великих рандомізованих досліджень у хворих з дисфункцією ЛШ і СН було виявлено зниження частоти розвитку ФП при лікуванні інгібіторами АПФ і БРА у порівнянні з плацебо. За даними декількох мета-аналізів, терапія препаратами цих класів достовірно знижує ризик ФП на 30-48% [145-148]. Сприятливий ефект був менш вираженим у пацієнтів з СН та збереженою систолічною функцією ЛШ [49].

Артеріальна гіпертонія

При мета-аналізах була відзначена перевага терапії на основі інгібіторів АПФ або БРА, однак тільки в одному мета-аналізі було виявлено статистично значуще зниження відносного ризику ФП на 25% [147]. Ця тенденція в основному відображала значне зниження частоти вперше виявленої ФП (на 33%) при лікуванні лозартаном у порівнянні з атенололом (6.8 vs. 10.1 на 1000 пацієнтів-років, відповідно) у дослідженні LIFE, в яке включали пацієнтів з ГЛШ [150]. Тим не менш, результати подальшого дослідження VALUE [151] і ретроспективних досліджень в США і Великобританії (на підставі баз даних) показали, що терапія на основі інгібіторів АПФ або БРА дозволяє затримати розвиток ФП у пацієнтів з АГ, в тому числі у звичайній клінічній практиці.

Серцево-судинні фактори ризику.

Ефективність інгібіторів АПФ і БРА в профілактиці ФП була менш очевидною у пацієнтів з множинними факторами ризику, включаючи АГ, ЦД, коронарну хворобу серця, цереброваскулярні хвороби, захворювання периферичних артерій, гіперхолестеринемію і т.п., які брали участь у дослідженнях HOPE і TRANSCEND [143]. У цих дослідженнях раміприл і телмісартан, відповідно, не знижували ризик розвитку ФП у порівнянні з плацебо.

Вторинна профілактика

У кількох відносно невеликих проспективних рандомізованих контрольованих дослідженнях було показано, що інгібітори АПФ або БРА у поєднанні з антиаритмічними засобами, зазвичай аміодароном, здійснюють додатковий сприятливий вплив на ризик рецидивів ФП після кардіоверсії у порівнянні з антиаритмічною терапією [152,153]. При мета-аналізі цих досліджень було виявлено достовірне зниження ризику розвитку рецидивів ФП на 45-50% [145-148]. Однак у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні CAPRAF не підтверджений сприятливий ефект кандесартану після відновлення синусового ритму у пацієнтів, які не отримували антиаритмічні препарати [154].

Дані, що обгрунтовують застосування інгібіторів АПФ або БРА у пацієнтів з пароксизмальною або персистуючою ФП, яким не проводиться електрична кардіоверсія, залишаються суперечливими. У рандомізованих контрольованих дослідженнях у хворих на АГ було виявлено зниження частоти рецидивів пароксизмальної ФП на фоні терапії на основі БРА чи інгібіторів АПФ в порівнянні з атенололом або амлодипіном, а також при комбінованій терапії БРА або інгібіторами АПФ і аміодароном в порівнянні з монотерапією аміодароном [145]. У кількох відносно невеликих дослідженнях був відзначений сприятливий ефект інгібіторів АПФ/БРА у пацієнтів з незначними змінами серця (в основному АГ без ГЛШ) і пароксизмальної або недавно розвинутої персистуючої ФП [155,156].

Проте в найбільшому дослідженні GISSI-AF у 1442 пацієнтів із серцево-судинними факторами ризику (у 85% АГ) і пароксизмальною або персистуючою ФП (незабаром після кардіоверсії) приєднання валсартану до оптимальної медикаментозної терапії (включаючи антиаритмічні засоби та інгібітори АПФ) протягом 1 року не призвело до зниження часу до першого рецидиву ФП (відношення шансів 0,99; 95% ДІ 0.85-1.15; P = 0.84) і числа пацієнтів, у яких спостерігалося більше 1 рецидиву ФП (26.9% vs. 27.9%), у порівнянні з плацебо [157]. Валсартан не давав також додаткового ефекту у невеликого числа пацієнтів без супутніх серцево-судинних захворювань, але з дилатацією ЛП.

Попередні результати японського дослідження J-RHYTHM II у 318 пацієнтів з АГ і пароксизмальною ФП не підтвердили сприятливий вплив кандесартану в порівнянні з амлодипіном на частоту і тривалість рецидивів ФП, які реєстрували при щоденному моніторуванні по телефону, або частоту трансформації ФП в постійну форму (8% vs. 14%) протягом 1 року. У ретроспективних дослідженнях інгібітори АПФ і БРА не знижували частоту рецидивів ФП після абляції легеневих вен.

Ефективність у профілактиці серцево-судинних результатів

У дослідженні LIFE терапія на основі лозартану знижувала ризик серцево-судинних результатів у порівнянні з атенололом у хворих з ФП. Так, частота первинної комбінованої кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інсульт та інфаркт міокарда) знизилася на 42%, серцево-судинна смертність – на 42%, частота інсульту – на 45%. Була відзначена також тенденція до зниження загальної смертності. Проте ні в дослідженні VALUE [151], ні в дослідженні GISSI-AF [157] не було виявлено поліпшення результатів на тлі терапії на основі БРА порівняно з амлодипіном або плацебо. У дослідженні ACTIVE I у 9016 пацієнтів з ФП і факторами ризику лікування ірбесартаном не привело до зниження сумарної частоти інсульту, інфаркту міокарда та судинної смерті, але значно знизило частоту госпіталізацій з приводу СН.

Таким чином, у хворих з дисфункцією і ГЛШ виявлено значне зниження частоти розвитку вперше виявленої ФП при лікуванні інгібіторами АПФ або БРА, проте їх користь переконливо не доведена у пацієнтів з помірним органічним ураженням серця і рецидивуючої ФП. Перевага одного класу інгібіторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи над іншим не встановлено [146,147,155]. Антиаритмічний ефект інгібіторів АПФ і БРА у хворих з ФП вивчається в декількох спеціальних дослідженнях, а також у рамках більш масштабних досліджень.

Антагоністи альдостерону

У пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом ризик розвитку ФП в 12 разів вищий, ніж у пацієнтів з есенціальною гіпертонією. У хворих з ФП спостерігали збільшення рівнів альдостерону в плазмі. Застосування спіронолактону в дослідах на собаках пригнічувало розвиток фіброзу передсердь і перешкоджало розвитку індукованої ФП. Роль антагоністів альдостерону в клінічних дослідженнях спеціально не вивчалася, однак попередні дані свідчать про те, що спіронолактон знижує частоту рецидивів ФП після електричної кардіоверсії у пацієнтів з АГ і легкою дисфункцією ЛШ. В даний час продовжуються декілька досліджень спіронолактону і еплеренону.

Статини

Запалення може бути ключовим механізмом розвитку деяких форм ФП. В епідеміологічних та наглядових дослідженнях у пацієнтів з вперше розвинутою і рецидивуючою ФП відзначали збільшення рівнів С-реактивного білка і запальних цитокінів (інтерлейкінів 1b і 6 і фактора некрозу пухлини). Профілактичний ефект статинів при ФП пов'язують з поліпшенням обміну ліпідів і профілактикою прогресування атеросклерозу, протизапальною і антиоксидантною дією, поліпшенням ендотеліальної функції і придушенням активації нейрогуморальних систем, зміною плинності мембран і провідності іонних каналів [158]. Статини беруть участь у регуляції активності різних металопротеїназ; цей ефект може відігравати роль у регуляції структурного ремоделювання при ФП (дилатація та фіброз). У дослідах на тваринах з ФП статини придушували електричне та структурне ремоделювання передсердь і перешкоджали розвитку ФП [159].

Первинна профілактика

Високо якісні дослідження у хворих з ФП були поодинокими, а базу даних в основному складають результати спостережних і ретроспективних досліджень [159]. У деяких дослідженнях, особливо у пацієнтів з дисфункцією ЛШ і СН, було виявлено зниження ризику розвитку вперше виявленої ФП на 20-50%, проте результати лікування у пацієнтів з АГ, коронарною хворобою серця і ОКС менш однозначні, хоча спостерігалася загальна тенденція на користь статинів [159]. Статини знижували частоту розвитку ФП у пацієнтів з постійним водієм ритму на 57%, проте дослідження були ретроспективними і занадто невеликими, щоб спеціально рекомендувати застосування статинів для профілактики ФП після імплантації постійного водія ритму [160].

Післяопераційна ФП

У декількох ретроспективних, спостережних і рандомізованих контрольованих дослідженнях [159], включаючи ARMYDA-3 [161], а також у систематизованому огляді [161] було виявлено зниження частоти післяопераційної ФП на фоні терапії статинами. Однак в декількох великих ретроспективних дослідженнях не було відзначено зниження частоти розвитку ФП після операцій; більше того, вказували навіть на їх аритмогенні властивості. Тим не менш, за даними мета-аналізу всіх досліджень в хірургічній практиці (3 рандомізованих контрольованих дослідження і 10 спостережних досліджень в цілому у 17643 пацієнтів), відносний ризик розвитку будь-якої ФП при лікуванні статинами склав 0.78 (95% ДІ 0,67-0,90; P < 0,001), а вперше виявленої – 0.66 (95% ДІ 0,51-0,84; P <0,001). Продемонстрована залежність ефекту статинів від дози.

Вторинна профілактика

Ефективність статинів у профілактиці пароксизмальної або недавно розвинутої ФП була вищою, ніж у профілактиці рецидивуючої персистуючої ФП або ФП після абляції ЛП [159]. Рандомізовані дослідження не підтвердили користь статинів після кардіоверсії [163]. За даними мета-аналізу, ефективність статинів у профілактиці ФП залежала від типу дослідження і вибірки пацієнтів [164,165]. Більш виражений ефект спостерігався в ранніх спостережних дослідженнях.

Таким чином, дані, що підтверджують ефективність статинів у первинній або вторинній профілактиці ФП (за винятком післяопераційної), недостатні для того, щоб дати однозначні рекомендації. В даний час немає загальної думки з приводу інтенсивності та тривалості лікування статинами або вибору препарату.