Рекомендації щодо вибору антиаритмічних препаратів для контролю ФП

Рекомендації	Клас	Рівень	Джерело
Наступні антиаритмічні препарати рекомендується застосовувати для контролю ритму у пацієнтів з ФП з урахуванням наявності захворювання серця:
· Аміодарон · Дронедарон · Флекаінід · Пропафенон · d,l-соталол	I I I I I	A A A A A	46,111, 125 95,99 111,127 111,125 46,83, 111
Аміодарон більш ефективно утримує синусовий ритм, ніж соталол, пропафенон, флекаінід (за аналогією) або дронедарон (рівень доказів А), однак через токсичність його слід застосовувати, якщо інші засоби виявилися неефективними або протипоказані (рівень доказів С)	I	A/C	46,111, 121, 125
У пацієнтів з тяжкою СН (III-IV функціонального класу) або нестабільною СН II функціонального класу (декомпенсація протягом попереднього місяця) аміодарон є препаратом вибору	I	B
У пацієнтів без серйозного органічного захворювання серця антиаритмічну терапію слід починати з дронедарону, флекаініду, пропафенону і соталолу	I	A	95,99, 111, 125-127
Бета-блокатори рекомендується застосовувати для профілактики адренергічної ФП	I	C
Якщо один антиаритмічний препарат не знижує частоту рецидивів ФП до прийнятного рівня, то слід призначити інший антиаритмічний препарат	IIa	C
Дронедарон може застосовуватися для зниження частоти серцево-судинних госпіталізацій у пацієнтів з непостійною ФП і серцево-судинними факторами ризику	IIa	B	95,99
У пацієнтів з першим епізодом ФП для контролю ритму (і ЧСС) можна спробувати застосовувати бета-блокатори	IIa	C
Пацієнтам з ФП, обумовленої активністю блукаючого нерва, може бути призначений дизопірамід	IIb	B	111,118, 119
Дронедарон не рекомендується призначати пацієнтам із СН III-IV функціонального класу або нестабільною СН II функціонального класу (декомпенсація протягом попереднього місяця)	III	B	117,122
Антиаритмічні препарати не рекомендується застосовувати для утримання синусового ритму у пацієнтів з вираженою дисфункцією синусового або атріовентрикулярного вузла, якщо їм не імплантований водій ритму	III	C

Ефективність антиаритмічних препаратів в профілактиці рецидивів ФП

Бета-блокатори мають скромну ефективність в профілактиці рецидивів ФП (винятком є тиреотоксикоз і ФП, що виникає при фізичному навантаженні). У рандомізованому дослідженні у 394 пацієнтів частота рецидивів ФП при лікуванні метопрололом склала 47,7%, а в контрольній групі – 59,9% (P = 0.005). «Антиаритмічний ефект» може також пояснюватися поліпшенням контролю ЧСС, на тлі якого розвиваються приховані рецидиви ФП (див. Розділ 3.5).

За даними мета-аналізу 44-х рандомізованих контрольованих досліджень, в яких антиаритмічні препарати порівнювали з плацебо або відсутністю лікування [111], швидко (дизопірамід, хінідин) або повільно (флекаінід, пропафенон) дисоціюють блокатори натрієвих каналів, «чисті» блокатори калієвих каналів (дофетилід), препарати, що блокують калієві канали і бета-адренорецептори (соталол), і блокатори різних іонних каналів, що мають антиадренергетичну активність (аміодарон), знижували частоту рецидивів ФП.

В цілому ймовірність утримання синусового ритму при застосуванні антиаритмічних засобів збільшується приблизно вдвічі [112]. Аміодарон за ефективністю перевершував препарати I класу і соталол. Число пацієнтів, яких необхідно пролікувати протягом 1 року (NNT), склало 2-9. Частота припинення лікування внаслідок небажаних ефектів була невисокою (1 з 9-27 пацієнтів). Всі препарати, за винятком аміодарону та пропафенону, надавали аритмогенну дію [111]. Число пацієнтів, яких необхідно пролікувати, щоб розвинувся несприятливий ефект (NNH), склало 17-119. У більшість досліджень включали пацієнтів без тяжких супутніх захворювань серця. Хоча смертність у всіх дослідженнях була низькою (0-4.4%), лікування швидко дисоціює блокаторами натрієвих каналів асоціювалося зі збільшенням смертності (відношення шансів 2.39; 95% ДІ 1.03-5.59; P = 0.04; NNH = 109].

Флекаінід, пропафенон, соталол і аміодарон часто застосовують у більшості європейських країн. Частота застосування хінідину (першого зареєстрованого блокатора натрієвих каналів) в останні роки знизилася, оскільки він викликає подовження інтервалу QT і збільшує ризик розвитку поліморфної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Дизопірамід також призначають рідко (винятком є ФП, пов'язана зі збільшенням тонусу блукаючого нерва). Сібензолін і гідрохінідин дозволені до застосування тільки в декількох країнах Європи. Дронедарон – це новий антиаритмічний препарат, який спеціально розроблений для лікування ФП. Він зареєстрований у багатьох країнах Європи, Північної Америки та інших країнах.

Флекаінід приблизно вдвічі збільшує ймовірність утримання синусового ритму. Його ефективність спочатку вивчали при пароксизмальній ФП, проте його також можна застосовувати для контролю синусового ритму після дефібриляції. Препарат безпечний у пацієнтів без серйозного органічного захворювання серця, проте його не слід призначати пацієнтам з коронарною хворобою серця або зі зниженою фракцією викиду ЛШ. Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні флекаінідом у хворих з порушенням внутрішньошлуночкової провідності, особливо з блокадою лівої ніжки пучка Гіса. Після початку лікування цим препаратом рекомендується моніторування ЕКГ. Збільшення тривалості інтервалу QRS принаймні на 25% у порівнянні з вихідним вказує на ризик аритмогенного дії; в таких випадках слід зменшити дозу або відмінити препарат. При збільшенні дози флекаініду також необхідно моніторування тривалості інтервалу QRS. Рекомендується супутня блокада атріовентрикулярного вузла (див. Розділ 4.3.1), так як флекаінід і пропафенон можуть викликати трансформацію ФП в тріпотіння передсердь з швидким проведенням збудження на шлуночки.

Пропафенон попереджає рецидиви ФП. Крім того, він володіє слабкими бета-блокуючими властивостями. Препарат безпечний у пацієнтів без серйозного органічного захворювання серця. За аналогією з флекаінідом, його не слід призначати пацієнтам з коронарною хворобою серця або зниженою фракцією викиду ЛШ. При лікуванні пропафеноном доцільно дотримуватися тих же заходів безпеки, що і при застосуванні пропафенону.

Хінідин був одним з перших серцево-судинних препаратів, який вивчався в проспективних клінічних дослідженнях. У контрольованих дослідженнях він сприяв збереженню синусового ритму. Однак при мета-аналізі було показано, що хінідин збільшує смертність, ймовірно, за рахунок аритмогенної дії, пов'язаної з подовженням інтервалу QT (ризик розвитку поліморфної шлуночкової тахікардії типу «пірует»). В даний час застосовується рідко.

Аміодарон перевершує пропафенон і соталол по ефективності в профілактиці рецидивів ФП. NNT склало 3 при застосуванні аміодарону, 4 – флекаініду, 5 – дофетиліду і пропафенону і 8 – соталола [111]. Аміодарон може бути з успіхом використаний у пацієнтів з частими рецидивами ФП, незважаючи на терапію іншими антиаритмічними препаратами. На відміну від більшості інших засобів, його можна призначати пацієнтам з органічним захворюванням серця, включаючи СН [113]. Ризик розвитку поліморфної шлуночкової тахікардії типу «пірует»при лікуванні аміодароном нижче, ніж при застосуванні «чистих» блокаторів калієвих каналів, що можливо пов'язано з блокадою різних іонних каналів. Однак при лікуванні аміодароном відзначали аритмогенний ефект [114], тому рекомендується контролювати інтервал QT.

Соталол за ефективністю в профілактиці рецидивів ФП виявився порівнянним з комбінацією хінідину та верапамілу у фіксованих дозах [83], але поступався аміодарону. У дослідженні SAFE-T ефективність соталолу і аміодарону в профілактиці нападів ФП була порівнянною у пацієнтів з ІХС (р = 0,53) [46]. Аритмогенна дія соталола пов'язана з подовженням інтервалу QR [115] та/або брадикардією. Необхідне ретельне моніторування тривалості інтервалу QT [115] і патологічних зубців TU [114]. Якщо інтервал QT збільшується до понад 500 мс, слід скасувати соталол або знизити його дозу. Ризик аритмогенної дії підвищений у жінок, пацієнтів з вираженою ГЛШ, важкою брадикардією, шлуночковими аритміями, дисфункцією нирок або гіпокаліємією і гіпомагніємією [45].

Дронедарон – це блокатор натрієвих, калієвих і кальцієвих каналів, який володіє неконкурентною антиадренергічною активністю. Як і соталол, пропафенон і флекаінід, за ефективністю в профілактиці рецидивів ФП він поступається аміодарону [116]. У дослідженні DIONYSOS (рандомізоване подвійне сліпе дослідження, в якому порівнювали ефективність і безпеку дронедарону в дозі 400 мг двічі на день і аміодарону в дозі 600 мг/добу протягом 28 днів, а потім 200 мг/добу протягом принаймні 6 міс) у 504 пацієнтів з персистуючою ФП дронадерон був менш ефективний, ніж аміодарон, але рідше викликав небажані явища. Частота комбінованої первинної кінцевої точки (рецидив ФП і скасування досліджуваного препарату) склала 75% і 59% в групах дронедарону і аміодарону, відповідно (відношення шансів 1.59; 95% ДІ 1.28-1.98; P <0.0001]. Рецидиви ФП при лікуванні дронедароном розвивалися частіше, ніж при застосуванні аміодарону (36.5% vs. 24.3%). Однак частота дострокового припинення лікування була дещо нижчою у групі дронедарону (10.4% vs. 13.3%). Частота певних небажаних явищ, передбачених протоколом, склала 39,3% і 44,5% у групах дронедарону і аміодарону, відповідно (відношення шансів 0.80; 95% ДІ 0.60-1.07; P = 0.129). У групі дронедарону рідше зустрічалися небажані явища з боку щитовидної залози, нервової системи, шкіри та органу зору.

Безпека дронедарона має важливе значення для пацієнтів без органічного захворювання серця і хворих зі стабільним захворюванням серця. Дронедарон має слабку аритмогенну дію [95,99]. У двох великих дослідженнях дронадерон перевершував плацебо за ефективністю в профілактиці рецидивів ФП [99]. За даними мета-аналізу двох досліджень, медіана часу до першого епізоду ФП склала 53 дні у групі плацебо і 116 днів у групі дронедарону (відношення шансів 0.75; ДІ 0.65-0.87; P <0.0001). Дронедарон значно знижував ЧШР при першому рецидиві ФП або тріпотіння передсердь.

Дослідження ANDROMEDA у хворих з синусовим ритмом і тяжкою СН було припинено достроково внаслідок збільшення смертності в групі дронедарону [117]. У цьому дослідженні вивчали ефективність дронедарону у пацієнтів з СН II-IV функціонального класу, у яких була тяжка дисфункція ЛШ і принаймні одноразово відзначалася госпіталізація з приводу СН III-IV функціонального класу за останній місяць. Випадки смерті в групі дронедарону були в основному наслідком наростання СН; ознак аритмогенної дії і збільшення частоти раптової смерті не виявили.

У дослідження ATHENA (плацебо-контрольоване, подвійне сліпе дослідження, в якому вивчалася ефективність дронедарона в дозі 400 мг два рази на день в профілактиці серцево-судинних госпіталізацій і смерті від будь-яких причин у пацієнтів з ФП/тріпотінням передсердь) [95] були включені 4628 пацієнтів з пароксизмальною або персистуючою ФП або тріпотінням передсердь у поєднанні з серцево-судинними факторами ризику, яким призначали дронадерон в дозі 400 мг два рази на день і плацебо. Частота первинної кінцевої точки (смерть від будь-яких причин або серцево-судинна госпіталізація) склала 31,9% (734) в групі дронедарону і 39,4% (917) у групі плацебо (відношення шансів 0.76; 95% ДІ 0.69-0.84; P <0.0001). Лікування дронедароном призвело до недостовірного зниження смертності (відношення шансів 0.84; 95% ДІ 0.66-1.08; P = 0.18). Серцево-судинна смертність також була нижчою в групі дронедарону (2.7% vs. 3.9%; відношення шансів 0.71; 95% ДІ 0.51-0.98). Смертність від СН не відрізнялася між групами (відношення шансів 0.95; 95% ДІ 0.49-1.85; P = 0.89). При аналізі post-hoc було виявлено зниження ризику інсульту у хворих, які отримували дронедарон, яка не залежала від супутньої антитромботичної терапії. Результати лікування в декількох підгрупах (наприклад, у пацієнтів з СН або коронарною хворобою серця) були схожими з такими у всій вибірці.

Коментар робочої групи:

Дизопірамід, хінідин, дофетилід, сібензолін та гідрохінідин в Україні станом на 01.05.2016 р. не зареєстровані як лікарські засоби.

Етацизин дозволяє запобігти виникненню ФП у 58,8-84,2% пацієнтів. Небажані ефекти (запаморочення, головний біль, порушення зору), як правило, носять дозозалежний характер, проходять самостійно через декілька днів і лише в рідкісних випадках вимагають скасування препарату. Важкі проаритмогенні ускладнення спостерігаються в 3,1% випадків. Антиаритмічний ефект при прийомі всередину проявляється швидко (на першу-другу добу). Тривалість курсу лікування Етацизином підбирається індивідуально; препарат не накопичується (не кумулює) в органах і тканинах, що дозволяє проводити його призначення нескінченно довго. Є препаратом вибору при аритміях у поєднанні з псоріазом.

Хінідін: згідно з Schwaab B. et al. Quinidine for pharmacological cardioversion of atrial fibrillation: a retrospective analysis in 501 consecutive patients // Ann Noninvasive Electrocardiol. 2009 Apr;14(2):128-36 - «Кардіоверсія була успішною у 84% хворих», «Всі побічні реакції були незначними і скороминущими».

Хворим, які приймають аміодарон, згідно з протоколом Американської асоціації щитоподібної залози, обов’язкові визначення рівню скринингу гормонів щитоподібної залози (рисунок 10).

Вибір антиаритмічних препаратів

Антиаритмічну терапію у хворих з рецидивуючою ФП бажано починати з більш безпечних (хоча можливо і менш ефективних) препаратів. У подальшому за необхідності можна перейти на терапію більш ефективними і менш безпечними антиаритміками. Пацієнтам, які не страждають серйозним серцево-судинним захворюванням, можна призначати практично будь-які антиаритмічні препарати, які зареєстровані для лікування ФП. У більшості пацієнтів з ФП на початковому етапі лікування застосовують бета-блокатори для контролю ЧСС. Аміодарон доцільно призначати при неефективності інших антиаритмічних препаратів або наявності серйозного органічного захворювання серця.

Пацієнти з ізольованою ФП

Якщо захворювання серця відсутнє або легко виражене, то профілактику рецидивів ФП логічно починати з бета-блокаторів, якщо аритмія чітко пов'язана з психічною або фізичною напругою (адренергічна ФП). Бета-блокатори менш ефективні у багатьох інших пацієнтів з ізольованою ФП, тому їм зазвичай призначають флекаінід, пропафенон, соталол або дронедарон. Дизопірамід, що має виражену антихолінергічну активність, може застосовуватися при ФП, опосередкованою підвищеною активністю блукаючого нерва (рис. 10) [118,119].

 

 

 

 

 

Рис. 10. Вибір антиаритмічного препарату у пацієнтів, які не страждають серйозним органічним захворюванням серця. Препарат першої лінії можна вибрати з урахуванням характеру аритмії (адренергічна або обумовлена активністю блукаючого нерва). Антиаритмічні препарати перераховані в алфавітному порядку

Пацієнти із захворюванням серця. Виділяють різні патофізіологічні варіанти ураження серця: гіпертрофія, ішемія і застійна СН (рис. 11). У кожному з цих випадків рекомендується уникати застосування певних препаратів. У клінічних дослідженнях у хворих з ФП та іншими аритміями продемонстрована досить висока токсичність флекаініду і пропафенону, яку пов'язували з аритмогенною дією і/або негативним ефектом. Соталол подовжує інтервал QT і може викликати поліморфну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у чутливих пацієнтів, у тому числі страждають вираженою ГЛШ і СН. Результати досліджень у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда, показали відносну безпеку соталола при коронарній хворобі серця. У більшості хворих з серйозними органічними захворюваннями серця, особливо СН та ГЛШ, в Європі було дозволено застосування тільки аміодарону (у Північній Америці в таких випадках застосовують також дофетилід). Висловлюються сумніви в безпеці тривалої терапії аміодароном у пацієнтів з СНIII функціонального класу [120].

 

 

 

 

Рис. 11. Вибір антиаритмічного препарату з урахуванням основного захворювання. ХСН – хронічна серцева недостатність. Нестабільна – декомпенсація протягом попередніх 4-х тижнів. Антиаритмічні препарати перераховані в алфавітному порядку.? – Ефективність додаткових коштів у профілактиці ремоделювання передсердь залишається спірною

Дати рекомендації з приводу вибору між аміодароном і дронедароном у пацієнтів з органічним захворюванням серця складно. Перевагою аміодарону є багаторічний досвід застосування, який підтвердив відсутність у препарату явної кардіотоксичності. З іншого боку, аміодарон часто викликає інші токсичні ефекти у високих дозах, хоча частота їх нижча при застосуванні доз ≤200 мг/добу. Аміодарон не вивчався у великих плацебо-контрольованих дослідженнях, схожих з ATHENA, проте в декількох мета-аналізах [111,113,121,122] і за допомогою моделювання [123] не підтверджений його сприятливий ефект на серцево-судинні наслідки. Враховуючи більш високу безпеку і можливість поліпшення результатів, дронадерон представляється кращим в якості препарату першої лінії, принаймні у пацієнтів з ФП і серцево-судинним захворюванням. При неефективності дронедарону може знадобитися призначення аміодарону.

Дронедарон може безпечно застосовуватися у пацієнтів з ГКС, хронічною стабільною стенокардією, гіпертонічним ураженням серця і стабільною СН I-II функціонального класу. Його не слід призначати пацієнтам з СН III-IV функціонального класу або нестабільною СН. У клінічних дослідженнях ефективність і безпечність дронедарону у хворих з ГЛШ або ГКМП спеціально не вивчалися.

Пацієнти з гіпертрофією лівого шлуночка. У хворих з ГЛШ соталол частіше надає аритмогенну дію. Можуть бути використані флекаінід і пропафенон, однак викликає занепокоєння ризик аритмогенної дії, особливо пацієнтів з вираженою ГЛШ (товщина стінки ЛШ ≥1,4 см відповідно до попередніх рекомендацій) і супутньою коронарною хворобою серця. Безпека та добра переносимість дронедарону були встановлені у великому дослідженні, що включало пацієнтів з гіпертонією і можливою ГЛШ, тому його можна призначати таким пацієнтам. Застосування аміодарону доцільно, якщо рецидиви ФП продовжують чинити негативний вплив на якість життя пацієнтів.

Пацієнти з коронарною хворобою серця. Пацієнтам з коронарною хворобою серця не слід призначати флекаінід [124] або пропафенон. Препаратами першої лінії є соталол і дронедарон. Дронедарон може бути кращим препаратом, враховуючи його безпеку. Аміодарон в таких випадках застосовують на останньому етапі лікування, враховуючи ризик екстракардіальних побічних ефектів.

Пацієнти з серцевою недостатністю. Дронедарон і аміодарон в Європі вважають єдиними засобами, які можуть безпечно застосовуватися у пацієнтів зі стабільною СН I-II функціонального класу. Дронедарон протипоказаний хворим на СН III-IV функціонального класу і пацієнтам, яких протягом попередніх 4-х тижнів госпіталізували з приводу декомпенсації СН [117]. Таким хворим призначають аміодарон.

Результати останніх досліджень, особливо ATHENA, призвели до появи нової парадигми лікування хворих з ФП. У дослідженні ATHENA було показано, що профілактика повторних госпіталізацій може бути більш важливою для пацієнта і лікаря, ніж утримання синусового ритму як такого, особливо якщо паралельно проводиться інша терапія (антикоагулянти, контроль ЧСС, лікування супутніх захворювань), що має значення з прогностичної точки зору. Наявність симптомів ФП не була обов'язковим критерієм включення в дослідження ATHENA, проте вони, ймовірно, були у багатьох пацієнтів. Дослідження не дозволяє судити про ефективність дронедарону за відсутності симптомів. Дронедарон не порівнювали з іншими антиаритмічними препаратами або засобами, що уповільнюють ритм, у безсимптомних пацієнтів, тому наявні дані не дозволяють рекомендувати його широке застосування у таких хворих.