Заболевания, связанные с усилением апоптоза

Группа заболеваний	Конкретные заболевания	Комментарии
Врожденные аномалии	Синдром Дауна и др.	Преобладание апоптоза при формировании локальных структур
Болезни крови (цитопении)	Миелодисплазии, апластическая, Fe-, фолат-, В12-дефицитные анемии, тромбоцитопения, нейтропения, бо­лезнь Кастлемана	Усиление апоптоза клеток от­дельных или всех ростков кро­ветворения в процессе их разви­тия
Инфекционные (бактериальные) заболевания	Различные инфек­ционные процессы, сепсис	Апоптоз клеток иммунной системы вызывают суперанти­гены, токсины; при сепсисе — накапливающийся в крови ФНОα
Вирусные ин­фекции	Различные вирус­ные заболевания, в том числе СПИД	Индукторами апоптоза при СПИДе служат вирусные фак­торы, в частности gpl20, взаи­модействующий с CD4
Дегенеративные и атрофичес­кие заболевания нервной систе­мы	Боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, спинальная мышечная атрофия	Усиление апоптоза нейронов и других клеток в определенных участках центральной нервной системы
Другие заболевания	Инфаркт миокарда	Преобладание апоптоза кардиомиоцитов в период «реперфузии» миокарда
Токсические гепати­ты	Апоптоз гепатоцитов под дейст­вием различных ядов, в том числе этанола

 

винкристин и др.), ингибиторы белкого синтеза (например, циклогексимид), этанол, оксиданты (Н₂О₂, свободные радикалы и др.), сульфиды, гипертермия, белки теплового шока, протеазы, b-амилоидный пептид (предшественник амилоидного белка), глюкокортикоидные гормоны, ионы кальция, глутамат, аспартат, дофамин. Некоторые интерлейкины также способны индуцировать апоптоз соответствующих клеток. Так, ИЛ-1 индуцирует апоптоз клеток поджелудочной железы, ИЛ-10 — периферических моноцитов, ИЛ-12 — натуральных киллеров и т.д. В конце менструального цикла и эстрогены, и прогестерон индуцируют апоптоз клеток эндометрия матки.

Гибель клеток путем апоптоза обнаруживается:

· в гормонально-зависимых тканях (например, гибель клеток-мишений после удаления соответствующих эндокринных желез, в частности гибель клеток предстательной железы после кастрации или гибель клеток коры надпочечников после угнетения продукции АКТГ гипофизом и т.д.);

· при снижении кровоснабжения (развитии ишемии) органа;

при появлении дефектных клеток, как пролиферирующих (эпителий кишечника), так и непролиферирующих (иммунная система), в результате мутации, возникающей под влиянием вирусов, радиации и т.д.

К заболеваниям, характеризующимся усилением апоптоза, относятся врожденные соматические аномалии — уродства, дефекты структур, основу которых составляют изъязвления, то есть «минус-ткани», атрофические или апластические, дегенеративные или дистрофические заболевания нервной, кроветворной, пищеварительной и других систем, ишемические и токсические заболевания жизненно важных органов (сердца, печени, почек и др.), инфекционные (вирусные, бактериальные, паразитарные) заболевания и др.

Резкая активация процесса апоптоза клеток различных типов, отмечаемая при патологической беременности, приводит к внутриутробной задержке развития либо гибели эмбриона.

Известны также более ограни­ченные нарушения такого типа, которые проявляются в виде де­фектов развития органов с формированием «минус-ткани», либо в виде врожденных поражений сердца. В частности, известно, что во втором триместре развития плода в сердце происходит интенсивная перестройка тканевых структур, приводящая к развитию кардиомиопатии, в котором важная роль при­надлежит апоптозу. Для другой патологии сердца (аритмогенной кардиопатии правого желу­дочка) также характерна активация апоптоза кардиомиоцитов и их замещение жировой тканью.

С усилением апоптоза связано также развитие различных дегенеративно-атрофических заболеваний ЦНС. Обычно эти изменения нервной системы являются следствием либо чрезмерно выраженной индукции апоптоза определенных групп нейронов, в том числе в неположенное время клеточного цикла. В патогенезе всех дегенеративных заболеваний ЦНС важное значение имеет снижение устойчивости нейронов определенных структур мозга к стимуляторам апоптоза: эксайтоаминокислотам, вирусным белкам, ионам кальция и др.

К дегенеративно-атрофическим заболеваниям ЦНС, обусловленным активацией апоптоза, относятся: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия, синдром Дауна, хорея Гентингтона, гормонально-зависимые опухоли (органов репродуктивной системы), преждевременное старение ЦНС.

Болезнь Альцгеймера характеризуется накоплением в ускоренно стареющих нейронах коры головного мозга (преимущественно теменно-высочно-затылочных областей) пептида Аа, Р-амилоида – предшественника амилоидного белка (amyloid precursos protein, АРР), глутамата и ионов кальция, способствующих развитию апоптоза этих нейронов. В настоящее время идентифицирован ген болезни Альцгеймера, продукт которого оказался транскрипционным фактором АLG-2. Установлено также, что в механизмах ускорения апоптоза принимает участие активация NMDA-рецепторов и каспаз. Прогрессирующая дегенерация клеток коры мозга обусловлена преимущественно повреждающим действием активных метаболитов кислорода и недостаточностью холинергических терминалей этих нейронов.

Болезнь Паркинсона развивается в результате дегенеративных изменений нейронов подкорковых образований головного мозга, особенно стриатума и компактной части черного вещества. Развитие апоптоза нейронов в этих образованиях мозга обусловлено: - блокированием l-митохондриального комплекса, снижением содержания АТФ, - уменьшением образования важного антиоксиданта — глутатиона, - формированием окислительного стресса, активизацией NMDA-рецепторов, - повышением входа кальция в клетки, усиленной экспрессией гена р53. Назначение дофамина и препарата леводопы активирует, а ингибиторов моноаминоксидазы (L-депрепил) — ингибирует апоптоз.

Боковой амиотрофический склероз, характеризующийся активацией апоптоза двигательных нейронов головного и спинного мозга, проявляется стимуляцией в них оксидантной системы (возникающей в результате мутации гена COD1). В активации апоптоза нейронов, наряду с увеличением содержания в нервной ткани свободных радикалов, принимают участие возрастание концентрации эксайтоаминокислот, числа постсинаптических рецепторов к ним и содержания внутриклеточного кальция в мотонейронах.

Синдром Дауна, наряду с умственной отсталостью, проявляется нарушением (извращением) дифференцировки и уменьшением количества нейронов ЦНС. При данном синдроме, как и при болезни Альцгеймера, отмечается отложение амилоида внутри нейронов ЦНС и, так же как при болезни Паркинсона и боковом амиотрофическом склерозе, внутриклеточное увеличение концентрации свободных радикалов и продуктов ПОЛ.

Хорея Гентингтона, проявляющаяся активизацией апоптоза, развивается в результате мутации гена, кодирующего белок хантингтин, играющий важную роль в обеспечении нормальной структуры и функции нейронов.

Распространенными вариантами патологии, развивающей­ся в сформировавшемся организме в связи с усилением апо­птоза, являются разного рода аплазии и дегенеративные про­цессы.

При патологии системы крови обнаружены наиболее разнообразные их формы. Чаще всего они развиваются вслед­ствие недостаточности факторов выживания костномозго­вых клеток-предшественников. Так, в эксперименте направ­ленная инактивация гена ИЛ-7 приводит к тотальной лимфопении, в значительной степени связанной с гибелью предше­ственников В- и Т-лимфоцитов на стадиях, предшествующих формированию антигенраспознающих рецепторов. Аналогичная патология, связанная с мутацией гена общей цепи рецепторов для ИЛ-7, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-9 и ИЛ-15, описана у человека как тяжелый комби­нированный иммунодефицит. Сходные при­чины лежат в основе апластической анемии, анемии при де­фиците железа, фолатов, витамина В₁₂, талассемии, тромбоцитопении, нейтропении и панцитопении. Показано, что в патогенезе миелодиспластических процессов, приводящих к панцитопении, важное значение имеет активация апоптоза стволовых клеток и ранних кроветворных предшест­венников. Повышенная готовность к развитию апоптоза Т-лимфоцитов обнаружена при мультицентрической болезни Кастлемана.

Инфекционные процессы образуют большую группу заболеваний, связанных с усилением апоптоза. Индукторами апоптоза служат бактериальные эндотоксины (например, липополисахарид кишечных микроорганизмов) и экзотоксины (в частности, стафилококков и т.д.). Последние, как правило, выступают в роли суперантигенов, вызывая мас­совую пролиферацию Т-лимфоцитов с их последующей гибе­лью по механизму апоптоза. Массо­вый апоптоз, опосредованный фактором некроза опухоли и его рецепторами 1-го типа, развивается при сепсисе. При вирусных инфекциях сосуществуют факторы, индуцирующие и ингибирующие апоптоз (вирусам принципиально «невыгодна» тотальная ги­бель клеток-мишеней). Особая ситуация складывается при СПИДе. Установлено, что доля инфицированных клеток среди гибнущих Т-лимфоцитов невелика. Гибель лимфоцитов происходит по меха­низму апоптоза. Ее выраженность коррелирует с быстрым прогрессированием заболевания. Апоптозу подвергаются предварительно активированные лимфоциты, в основном несущие маркер клеток памяти CD45RO. Полагают, что одним из механизмов, повышающих их чувствительность к активационному апоптозу, может быть перекрестное связывание молекул CD4 мем­бранным гликопротеином ВИЧ-1 gpl20 (что моделируется действием на Т-клетки моноклональных антител к CD4), а также связывание gpl20 с рецептора­ми хемокинов. Вирусный белок Tat спо­собен вызывать апоптоз и сенсибилизировать клетки к его ин­дукторам. Определенную роль в активационном апоптозе клеток CD4⁺играет корецептор CD28, поскольку антитела к этой молекуле предотвращают гибель Т-клеток больных СПИДом. Более того, клетки CD4⁺, инфицированные вирусом ВИЧ-1, менее чувствительны к индукции апоптоза, поскольку один из вирусных белков, Nef, подавляет его развитие.

Существует ряд заболеваний, при которых в реализации основного поражения апоптозу принадлежит решающая роль. Примерами могут служить инфаркт миокарда (апоптоз являет­ся преобладающей формой гибели кардиомиоцитов в период «реперфузии» участка миокарда, ранее подвергшегося ишемии), токсический (в частности, алкоголь­ный) и вирусный гепатит и т.д.

При хронических гепатитах В и С, наряду с прямым проапоптотическим действием вирусов как на гепатоциты, так и на гранулоциты и лимфоциты, выявлены иммуноопосредованные (как специфические, так и неспецифические) повреждения инфицированных вирусом клеток (схема 12-2).

 

 

В зависимости от характера и степени выраженности апоптоза, как видно из схемы 2, может либо наступить выздоровление (в результате разрушения инфицированных клеток с помощью перфорин-гранзимового комплекса и системы Fas/FasL и элиминации их с помощью макрофагов), либо развиться хронический гепатит (в результате обширной гибели гепатоцитов) с переходом в цирроз печени и снижение иммунных (как неспецифических, так и специфических) функций организма, приводящие в последующем к активизации патогенного действия вирусов и вторичной инфекции.

При воспалительных заболеваниях на фоне активной миграции лейкоцитов в ткани и повреждения клеточно-тканевых структур замедляется апоптоз гранулоцитов и мононуклеаров. При активизации же апоптоза иммунокомпетентных клеток и клеток органов-мишеней процесс воспаления замедляется и разрешается. В частности, активизации апоптоза Т- и В-лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов при воспалении бронхов и одновремено повышения жизнеспособности бронхиальных эпителиоцитов можно добиться путем введения глюкокортикоидных гормонов.

Противовоспалителный эффект теофиллина также реализуется через стимуляцию апоптоза эозинофилов в ткани легких не только через увеличение образования цАМФ в ткани, но и супрессию белков семейства Вcl-2.

Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы (яичниках и эндометрии). Общеизвестно, что апоптоз в яичниках вовлечен в редуцирование количества ооцитов в процессе жизни женского организма. Так, если яичник новорожденной содержит около 5 млн. ооцитов, то к началу репродуктивного периода их сохраняется только около 300000. Для осуществления менструальной и репродуктивной функций необходимо не более 400 примордиальных фолликулов. Благодаря апоптозу основная масса фолликулов редуцируется путем атрезии фолликулов, происходящей на всех стадиях их развития. Только очень незначительная часть фолликулов проходит полный цикл развития от примордиального до преовуляторного и участвует в процессе овуляции. Результатом усиленного апоптоза в фолликулах на одной или нескольких стадиях их развития может явиться развитие преждевременной недостаточности яичников (синдрома истощения яичников).

Образующееся после овуляции желтое тело при отсутствии беременности также подвергается регрессии благодаря апоптозу.

Апоптоз клеток гранулозной ткани является характерным признаком атрезии фолликула. Его стимулируют андрогены, гонадотропин-рилизинг-гормон, ФНОa, ТФР, активин А, антиоонкоген р53, система FasL–Fas и др.

Получены доказательства существования апоптоза и в эндометрии половозрелых женщин (в позднюю стадию секреции и в менструальной фазе, когда в слизистой эндометрия увеличивается количество трансформирующего фактора роста и уменьшается вплоть до исчезновения количество фактора Bcl-2. Антипрогестины (RU-486) также индуцируют апоптоз в железистом эпителии матки.

Влияние внешних апоптогенных факторов на развитие различных патологических процес­сов. Первое место среди факторов, усиливающих апоптоз, занимает ионизирующая радиация. В связи с тем, что она индуцирует апоптоз преимущественно лимфоидных клеток, эта сторона ее действия проявляется в иммунной недостаточности, хотя вызываемые облучением нарушения кроветворения, по крайней мере частично, обусловлены ин­дукцией апоптоза клеток-предшествен­ников. Аналогичным эффектом обладают многие химиотерапевтические препара­ты (цисплатин, доксорубицин, метотрексат, винкристин и др.), используемые при лечении опухолей, а также гормоны, прежде всего глюкокортикоиды, широко применяемые при лечении различных заболеваний, ингибиторы белкового синтеза (циклогексимид и др.), белки теплового шока, протеазы, оксиданты (Н₂О₂, свободные радикалы), этанол, глутамат, аспартат, дофамин, гепарин, кальций. Важным источником апоптогенных факторов служит неблагоприятная, загрязненная внешняя среда. Нормальная экологическая среда практически не является источником воздействий, вызывающих апоптоз. Однако при экологическом неблагополучии, при гипертермии и накоплении агрессивных факторов, например, диоксина, возникает гибель эпителиальных клеток вилочковой железы и других органов.

Таким образом, в основе достаточно большого числа пато­логических процессов и заболеваний лежат нарушения процесса апоптоза. У взрослых могут регистрироваться лишь дефекты с ограни­ченными фенотипическими проявлениями, поскольку орга­низмы с обширными дефектами такого рода гибнут на ранних этапах онтогенеза. Наиболее характерными проявлениями не­достаточности апоптоза служит развитие аутоиммунных про­цессов и злокачественных новообразований. К ведущим проявлениям усиленного апоптоза относятся некоторые уродства с дефектами тканей, аплазии и дегенеративные процессы регуляторных (ЦНС, эндокринной, иммунной) систем, а также жизненно важных исполнительных органов и систем.