Роль апоптоза в патологических условиях

Чрезвычайно велика и роль апоптоза в целом ряде патологических процессов:

- апоптоз клеток, имеющих повреждение ДНК под влиянием жесткой радиации или длительного воздействия ультрафиолетового излучения. В том случае, если репаразные (восстановительные) системы клетки не способны «залечить» поврежденную ДНК, включаются гены, ответственные за инициацию апоптоза и клетка гибнет. Таким образом, апоптоз предупреждает возможность появления клона клеток – мутантов, что всегда грозит тяжелыми последствиями для организма – онгогенезом в частности;

- апоптоз клеток ишемизированных органов и тканей. Явления апоптоза отчетливо регистрируются в периинфарктной зоне при инфаркте миокарда, апоптоз «виновен» в гибели кардиомиоцитов на заключительных стадиях развития сердечной недостаточности.

- атрофия гормон-зависимых органов в результате апоптоза при недостатке (отсутствии) соответствующего регулирующего гормона. В патологии эндокринной системы хорошо известен так называемый «синдром отмены» - тяжелая патология, связанная с гибелью клеток и, как следствие, прекращением выработки кортикостероидов надпочечниками при отмене длительной терапии кортикоидными препаратами некоторых патологических процессов. Другим примером этого процесса может служить атрофия предстательной железы после кастрации;

- апоптоз клеток, находящихся в состоянии «клеточного стресса». Перегревание клеток, воздействие на клетки активных форм кислорода (кислородных радикалов) по интенсивности не способное вызвать некроз, может приводить к инициированию апоптоза;

- апоптоз клеток, зараженных вирусами. Гибель зараженной вирусом клетки с одной стороны препятствует циклу его размножения, а с другой, - препятствует малигнизации ткани за счет появления быстро пролиферирующего клона мутировавших под действием вирусных онкобелков клеток.

- апоптоз клеток «хозяина», индуцированный цитотоксическими Т-лимфоцитами при трансплантации иммунокомпетентной ткани. В иммунологии хорошо известна реакция «трансплантат против хозяин». При пересадке иммунокомпетентной ткани (например, костного мозга) иммунные клетки трансплантата способны уничтожать клетки реципиента. При этом уничтожение клеток идет как за счет повреждения клеток протеолитическими ферментами Т-киллеров, так и за счет индукции в клетках хозяина апоптоза.

 

Роль усиления или ослабления апоптоза в развитии патологических процессов

Как усиление, так и ослабление апоптоза может играть едва ли не решающую роль в развитии многих патологических процессов. Ненормальное усиление апоптоза в процессе развития плода может приводить к эффекту «минус ткань», что весьма часто не совместимо с жизнью и заканчивается внутриутробной гибелью плода. Повышенный апоптоз кардиомиоцитов при болезни Дауна способен привести к развитию кардиомиопатии.

Многие виды патологии системы крови так же объясняются повышением Усиление апоптоза играет ведущую роль в развитии нейродегенеративных процессов (болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других). Усиление апоптоза Т-хелперов при СПИДе является основным патогенетическим механизмом этого иммунодефицита.

 

Фазы апоптоза

Принято выделять 3 фазы апоптоза:

1. фаза инициации (с 2 вариантами начала: митохондриальным и мембранным);

2. эффекторная фаза;

3. фаза деградации.

 

См. видео:

http://www.youtube.com/watch?v=DR80Huxp4y8&feature=youtu.be

http://www.youtube.com/watch?v=LCEVqrkPKlA

Фаза инициации

Существует 2 пути запуска фазы инициации: мембранный и митохондриальный.

Мембранный путь запуск фазы инициации

На поверхности клеток есть так называемые рецепторы смерти (Fas). При появлении лиганда (например, фактор некроза опухоли-α), 3 субъединицы рецептора соединяются в единый комплекс. Этот комплекс в свою очередь активирует инициирующую каспазу-8. На этом мембранный путь фазы инициации заканчивается.

 

Митохондриальный путь запуска фазы инициации

Под влиянием внешних и внутренних увеличивают порозность (проницаемость) мембраны митохондрии, в результате из митохондрий выходит цитохром С. Цитохром С в цитоплазме образует сложный комплекс с белком Apaf-1, АТФ и каспазой 9. Комплекс Цитохром С+Apaf-1+АТФ+каспаза 9 образуют структуру напоминающую 8-лопастной пропеллер – апоптосома. Образование апоптосомы знаменует окончание митохондриального пути мембранного механизма апоптоза.

Активная каспаза-8 (при мембранном пути) и апоптосмома (при митохондриальном пути) далее активируют эффекторные (казнящие) каспазы, что является началом следующей фазы – эффекторой. В этом месте оба пути перекрещиваются и объединяются.

 

Фаза эффекторная

Активная каспаза-8 и апоптосома активируют эффекторные каспазы-3, 6,7 и 9. Активация эффекторных каспаз является т.н. точкой невозврата, т.е. с этого момента остановить развитие апоптоза невозможно и программа будет реализована до конца! Эффекторные (казнящие) каспазы:

1) разрушают цитоскелет (клетка теряет свою форму и контакт с другими клетками);

2) каспазы 6 и 9 разрушает ядро и способствует прониктовению в ядро каспазы 3 и 7, которые будут разрушать генетический материал клетки;

3) как указано в предыдущем пункте каспазы 3 и 7 активируют ДНК-азу, которая будет разрезать ДНК между нуклеосомами.

Образуется клеточный «винегрет» из «нарезанной» ДНК и нетронутых органелл.

 

Фаза деградации

Цитоплазма фрагменты органелл и ядра упаковываются небольшими порциями в клеточную мембрану, так формируются апоптотические тела. На поверхности мембраны апоптотических телец появляется фосфатидилсерин. Его появление крайне важно для завершения фазы деградации, т.к. фосфатидилсерин является своеобразным маркером (сигнальным веществом), которое дает команду фагоциту и окружающим клеткам фагоцитировать апоптосомы, т.о. клетка полностью ликвидируется.

 

Апоптоз процесс необходимый и, что очень важно, регулируемый. Избыточная активация апоптоза в одних случая и недостаточная в других может являться причиной развития патологии (см. таблицу).

Физиологическая роль апоптоза	Изменение активности апоптоза в клетке	Следствие изменения активности апоптоза
Развитие органов и тканей	Недостаток активности апоптоза	Врожденные уродства: перепончатая синдактилия, хвостовидный придаток
Контроль численности нейронов в ЦНС	Избыточная активация апоптоза	Дегенеративные заболевания ЦНС: хорея Гетингтона (избыток гибели GABA-эргичных нейронов, болезнь Паркинсона (избыток гибели дофаминэргичных нейронов)
Самоуничтожение Т-клеток имеющих высокую тропность к собственным МНС	Снижение активности апоптоза	Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, сахарный диабет 1 типа и др.)
Самоуничтожение клеток с поврежденной ДНК	Снижение активности апоптоза	Трансформация клеток в опухолевые

 

Возможность влияния на апоптоз открывает возможности лечения опухолей, ВИЧ, замедление старения и болезней с ним связанных.

Некроз

Некроз – гибель клеток или тканей в живом организме в ответ на повреждение, сопровождающееся активацией гидролитических ферментов и активацией аутолиза (самопериваривания).

Причины развития некроза

Главная причина по которой клетка избирает некроз, как путь к уничтожению связан с глубоким повреждением ее и резким дефицитом АТФ.

Выделяют пять основных этиологических факторов некроза, которые мы дополнительно разделим по механизму на прямые и непрямые:

1. Прямые: а) травматические – действие различных физических факторов; б) токсические – действие химических веществ, в том числе микробного происхождения

2. Непрямые: трофоневротическим - одновременное нарушение иннервации и циркуляции (пролежни), аллергическим- см. механизмы киллинга и сосудистым – абсолютная или относительная недостаточность циркуляции в артериях, венах, лимфатических сосудах.

Все перечисленные факторы приводят к нарушению синтеза АТФ, долгое время считалась, что некроз может быть результатом только такой «энергетической катастрофы», однако в последние годы были открыты рецепторы (RIP-1) способны запускать каскад реакций (программу), ведущих к тому, что клетка идет по пути некроза в основном через активные формы кислорода. Такой тип некроза назван был программированный некроз.

Механизмы некроза

Некоторые из описанных выше механизмы повреждения клетки: энергодефицитный, кальциевые гиперпродукция активных форм кислорода, повышение мембранной проницаемости - играют ключевую роль в развитии некроза. Эти механизмы подробно описаны выше, и в этом разделе на них останавливаться мы не будем. Рассмотрим некоторые принципиальные механизмы, которые ранее не обсуждались: убиквитирование, повышение активности лизосомальных ферментов.

Убиквитирование

Убиквитирование - связывание клеточных белков с убиквитином, который играет роль своеобразного сигнального флажка для протеасомы. Белки, к которым присоединился убиквитин подвергаются деградации с помощью протеасомы, которая подобно мясорубке превращает содержимое клетки в «фарш» из фрагментов, которые становятся функционально неактивными, клетка погибает.

Повышение проницаемости лизосом

На фоне развывшегося в клетке ацидоза, избытка ионов кальция активируются ферменты цитоплазмы, в частности кальпаин, который разрушает мембраны лизосом высвобождает из них крайне агрессивные ферменты. Среди лизосомальных ферментов, играющих принципиально важную роль в некрозе следует назвать катепсины, которые ферментируют жизненно необходимые белки, разрушают органеллы, цитоскелет и приводят к смерти клетки. Один из субстратов на которые действуют лизосомальные ферменты – сфингомиелин, которые находится в мембранах всех клеток. Под влиянием лизосомальных ферментов сфингомиелин превращается в керамид, последний блокирует окислительное фосфорилирование в митохондриях, активирует свободное перекисное окисление.