Наследственные генные болезни

Генные болезни - это те заболевания, которые вызываются генными мутациями. Последние передаются из поколения в поколение без изменений.

Существует более 2000 разнообразных наследственных заболеваний человека, характеризующихся различными нарушениями обмена веществ, системы крови, органов чувств, нервной и других систем. Общая частота генных болезней в популяциях равна примерно 1-2 %, в то время как отдельные формы наследственной патологии встречаются значительно (в десятки – сотни - тысячи раз) реже.

Возникшие под влиянием мутагенов в гене мутации обычно приводят как к количественным, так и качественным нарушениям в синтезируемом ферменте, белковом продукте. Это обязательно сказывается в виде того или иного нарушения структуры, метаболизма и функций, соответствующего той или иной картине наследственной патологии (рис.9-1). Таким образом в патогенезе генных болезней особое место занимают, во-первых, наследственные ферментопатии (энзимопатии) - наследственные заболевания, обусловленные отсутствием какого-либо фермента или существенным изменением его активности, во-вторых, те или иные структурные нарушения клеток.

Развитие патологических, как и нормальных наследственных признаков можно выразить общей схемой: ген ® фермент ® биохимическая реакция ® признак.

Наследственные болезни клинически могут обнаруживаться в различном возрасте, что зависит не только от степени, локализации и характера изменения наследственного аппарата, но и от условий жизни (питания, работы, отдыха, состояния окружающей среды, вида и характера повреждений и др.).

В зависимости от количества генных мутаций выделяют моногенные и полигенные болезни.

 

Моногенные являются истинно наследственными заболеваниями (с полностью сформированным дефектом метаболизма, структуры и функции), передающимися в ряду поколений.

Полигенные чаще относятся к болезням с наследственным предрасположением (с незначительным дефектом метаболизма, структуры и функции), причем эта предрасположенность обычно является многофакторной.

Принципиально каждый из имеющихся у человека около 70000 генов может мутировать, а значит приводить к появлению нового или исчезновению имеющегося белка. В связи с этим можно полагать, что количество наследственных болезней, вызванных генными мутациями, может быть значительно больше выявленных к настоящему времени.

Для многих генных болезней идентифицирован первичный аномальный продукт гена или ведущее патогенетическое звено на биохимическом уровне. Последние классифицируют в зависимости от вида пораженных (измененных) белков: структурных, транспортных, ферментных. Например, при синдроме Элерса-Данлоса изменяется молекулярная структура коллагена. Это приводит к повышенной эластичности кожи, подвижности суставов, растяжимостью хорд сердечных клапанов, а также подвывихом хрусталика, отслойкой сетчатки. Поражение транспортных белков (диаминокислот: лизина, аргинина, орнитина) отмечается при лизинурической непереносимости белка.

Наиболее обширную и хорошо изученную группу моногенных заболеваний составляют энзимопатии. Исходя из гипотезы «один ген - один фермент» уже расшифрованы многие дефекты ферментов, обусловившие нарушения обмена углеводов (гликогена), липидов, белков, в том числе гликопротеидов, аминокислот, гормонов и др.

Следует, однако, указать, что у многих моногенных наследственных болезней до сих пор не выявлены первичные биохимические дефекты (например, при ахондроплазии - наследственной болезни костной системы, проявляющейся низким ростом, аномальным развитием хрящевой ткани, особенно в эпифизах трубчатых костей. При нормальной длине туловища больные имеют укороченные, деформированные и бугристые конечности).

Как аномалии, так и болезни могут наследоваться по аутосомно-доминантному типу, аутосомно-рецессивному типу, а также сцеплено с полом (т.е. передаваться с половой, главным образом, с Х- хромосомой).

9.3.1. Виды и пути передачи наследственной патологии

По аутосомно-доминантному типу ( рис.9-2) наследуются обычно не опасные для жизни изменения, аномалии, а также болезни и синдромы, представляющие различную степень опасности для организма.

К аномалиям относятся: короткопалость, многопалость, сросшиеся пальцы, искривление ногтей, костей, ушных раковин, близорукость, дальнозоркость, астигматизм и др.

К болезням относятся: врожденные катаракта, глаукома, отосклероз, мышечная атрофия, мышечная дистрофия, полипоз толстой кишки, серповидноклеточная анемия (HbS), муковисцедоз, талассемия, хондродистрофии, ахондроплазии, ретинобластома и др.

К синдромам относятся:

§ синдром Марфана (подвывих хрусталика, паучьи пальцы, аневризма аорты, возникающие из-за нарушения синтеза белков в соединительно-тканных структурах),

§ синдром Гольденара (расщепление губы и неба, множественные базально-клеточные карциномы, кисты челюсти, аномалии скелета),

§ синдром Горлина (расщепление губы и неба, односторонняя дисплазия ушной раковины, аномалии позвоночника, сердца, почек и гениталий),

§ синдром акроостеолиза (расщепление неба, «растворение» концевых фаланг с утолщением пальцев, низкий рост, преждевременное выпадение зубов, долихоцефалия),

§ синдром ключично-черепной дисплазии (расщепление неба, широкий свод черепа (незаращенные роднички на черепе, маленькое лицо, отсутствие ключиц) и др.

Эти аномалии, заболевания и симптомы могут передаваться по типу как полного, так и неполного доминирования.

Степень проявления доминантного признака в фенотипе может быть различной (незначительной или сильной). Последнее определяется не только генетическими факторами, но и факторами внешней среды.

 

Диаграмма демонстрирует паттерн наследования в случае, когда один из родителей имеет два рецессивных нормальных гена (аа), а второй доминантный патологический ген (Аа). В 50% случаев дети также будут больны.			Больной родитель
		А	а
Здоровый родитель	а	Аа больной	аа здоровый
а	Аа больной	аа здоровый

Рис. 9-2. Аутосомно-доминантный тип наследования

 

По аутосомно-рецессивному типу (рис.9-3) передается большинство наследственных болезней, которые развиваются у гомозиготных детей, оба родителя которых являются гетерозиготными носителями патологического признака и фенотипически здоровы.

Проявление патологического гена характеризуется пенетрантностью (вероятностью фенотипического проявления гена - отношением числа больных особей к числу носителей генов) и экспрессивностью (степенью развития признака, контролируемого данным геном). Патологический ген чаще всего встречается у детей, имеющих кровное родство родителей, обладающих одинаковым рецессивным патологическим признаком.

 

Диаграмма демонстрирует паттерн наследования в случае, когда оба родителя гетерозиготны (Аа) и имеют по одному патологическому гену (а). 25% детей будут здоровыми (АА), 50% - носителями патологического гена (Аа), но фенотипически здоровыми и 25% - больными (аа).			Гетерозиготный родитель Аа
		А	а
Гетерозиготный родитель Аа	А	АА здоровый	Аа носитель
А	Аа носитель	аа больной

Рис. 9-3. Аутосомно-рецессивный тип наследования

 

По аутосомно-рецессивному типу передается аномалия в виде альбинизма (отсутствие пигмента в коже, волосах, радужке глаза из-за отсутствия тирозиназы, в норме превращающей тирозин в меланин). По данному типу передается много наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний, таких как: врожденная глухонемота, идиотия со слепотой, шизофрения, сахарный диабет, полная цветовая слепота, микроцефалия и др.

Очень часто по аутосомно-рецессивному типу передаются различные нарушения обмена веществ:

§ фенилкетонурия (основу которой составляет понижение активности глюкозоаланингидроксилазы, что приводит к накоплению l-фенилаланина в тканях из-за блокады его перехода в тирозин),

§ генерализованный гликогеноз (понижение активности глюкозо-6-фосфатазы органов, из-за чего гликоген накапливается в тканях),

§ галактоземия (возникает из-за дефекта лактазы - фермента, расщепляющего лактозу; характеризуется также увеличением печени, развитием катаракты и психических отклонений),

§ сфинголипидоз (возникает из-за отсутствия фермента сфинголипазы в клеточных мембранах, способствует отложению холестерина и нарушению обмена липидов как мембранных сосудов, так и других клеточных структур; сопровождается гибелью детей в возрасте до 5 лет,

§ дефицит пиридоксина - витамина В₆ (приводит к нарушению обмена белков, аминокислот, липидов, ферментов, развитию гипохромной анемии, эпитептиформных судорог и др.)

§ адреногенитальный синдром: генетически обусловленная блокада синтеза глюкокортикоидных гормонов в коре надпочечников (возникает в результате дефицита А-В-гидроксилазы), сопровождающаяся увеличением в последней продукции андрогенов. Это приводит к маскулинизации девочек и преждевременному половому созреванию мальчиков.

Наследование болезни, сцепленное с полом, связанно, главным образом, с половой Х-хромосомой (рис.9-4).

Большинство наследственных болезней (тех или иных патологических признаков), связанных с полом, передаются рецессивно. Таких болезней насчитывается около 100. Женщина-носительница патологического признака сама не страдает, так как здоровая Х-хромосома доминирует и подавляет Х-хромосому с патологическим признаком, т.е. компенсирует неполноценность данной хромосомы. При этом болезнь проявляется у лиц мужского пола.

По рецессивному сцепленному с Х- хромосомой типу, передаются: дальтонизм (красно-зеленая слепота), атрофия зрительных нервов, куриная слепота, миопия Дюшена, синдром «курчавых волос» ( возникает в результате нарушенияобмена меди, повышения ее содержания в тканях. Проявляется слабоокрашенными, редкими и выпадающими волосами, умственной отсталостью и т.д.), дефект ферментов переводящих пуриновые основания в нуклеотиды (сопровождается нарушением синтеза ДНК в виде синдрома Леша-

 

		Здоровая мать
		Х	Х
Больной отец	Х¢	Х¢Х Дочь – носитель патологического гена	Х¢Х Дочь – носитель патологического гена
Y	XY Здоровый сын	XY Здоровый сын

 

 

		Мать - носитель патологического гена
		Х¢	Х
Здоровый отец	Х	Х¢Х Дочь – носитель патологического гена	ХХ Здоровая дочь
Y	X¢Y Больной сын	XY Здоровый сын

 

Рис. 9-4. Наследование, сцепленное с полом

 

Кайана, проявляющегося умственной отсталостью, агрессивным поведением, членовредительством), гемофилия А (в результате недостатка антигемофильного глобулина - фактора. VIII), гемофилия В (в результате дефицита фактора Кристмаса - фактора IХ) и т.д.

По доминантному сцепленному с Х-хромосомой типу передаются гипофосфатемический рахит (не поддающийся лечению витамином D₂ и D₃), коричневая эмаль зубов и др. Данное заболевание развивается у лиц и мужского, и женского пола.

Болезни с наследственным предрасположением возникают у лиц, имеющих незначительную неполноценность той или иной наследственной структуры, которая в условиях нормальной жизнедеятельности клинически не проявляется (т.к. способна компенсироваться).

Однако под влиянием различных неблагоприятных внешних воздействий (тех или иных значительных нагрузок) эта наследственная неполноценность реализуется в виде определенного полома метаболических процессов, структуры и функции, способного привести к развитию соответствующего заболевания. Значимую роль в наследственной предрасположенности обычно играют измененные конституция, реактивность организма, а также различные отрицательные влияния внешней среды и др. Эти заболевания представляют довольно обширную группу (по данным ВОЗ составляют более 90 %) наследственной патологии, отличающихся многообразием своих проявлений. Заболевания с наследственным предрасположением могут быть моногенными, но чаще полигенными (т.е. вызываться мутацией соответственно одного, либо многих генов) и вызываться разными патогенными для организма факторами (грязные воздух, вода, пища; непереносимость молока, молочных продуктов, лекарств и т.д.). Неслучайно эти заболевания называются мультифакторными. Например, часто встречаемая в разных странах мира непереносимость различными людьми молока, молочных продуктов и молочной пищи обычно обусловлена аутосомно-рецессивным признаком непереносимости глюкозы из-за отсутствия или угнетения b-галактозидазы в кишечнике гомозитотных организмов.

К болезням с наследственной предрасположенностью относятся: сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипертоническая болезнь, атеросклероз, подагра, туберкулез, бронхиальная астма, шизофрения, псориаз, коллагенозы и другие формы патологии

.

Хромосомные абберации

Хромосомные аберрации (от лат. aberratio - отклонение) или хромосомные болезни и синдромы -это болезни и синдромы, обусловленные индивидуальным отклонением от нормы структуры, количества и функции хромосом. Эти нарушения хромосом возникают при нарушении созревания и деления половых клеток (гамет) родителей (в процессе их мейоза) или на стадиях дробления зиготы (оплодотворенной яйцеклетки). Данные перестройки хромосом, как правило, дают жизнеспособную половую клетку. Известно, что около 17 % эмбрионов и плодов погибают до рождения, из них около 40 % в результате хромосомных нарушений. Число хромосомных болезней превышает 500.

Показано также, что подавляющая часть хромосомных аномалий относятся к категории летальных мутаций. В этой связи, для характеристики их количественных параметров используются два показателя - частота распространения и частота возникновения.

Однако, если половая клетка оказывается жизнеспособной и оплодотворенной, то все равно эмбрион, либо плод чаще погибают внутриутробно. Даже когда организм остается живым, у него всегда сильно нарушается и соматическое, и психическое развитие. Редко (до 3-5 % случаев) такие организмы сами способны вырастить потомство, которое, однако, может наследовать эту же патологию. Часть хромосомных аберраций может клинически не проявляться.

В основе хромосомных болезней и синдромов лежат нарушения либо числа хромосомных наборов (в виде тетраплоидии и триплоидии), либо числа отдельных хромосом (трисомия - наличие добавочной хромосомы в диплоидном наборе или моносомия - одна из хромосом отсутствует), либо изменения (в сторону, как увеличения, так и уменьшения) части той или иной хромосомы.

Структурные перестройки хромосом составляют самую многочисленную группу хромосомных болезней. Большинство хромосомных болезней не передаются в ряду поколений.

Нарушения хромосомных комплексов (гетероплоидия) в виде нерасхождения или неправильного расхождения хромосом может коснуться любой пары в хромосомном наборе - как соматических (аутосомных), так и половых (рис.9-5).

Нерасхождение больших соматических хромосом (групп А, В, С) всегда дает нежизнеспособную либо половую клетку, либо зиготу, либо приводит к гибели внутриутробно развивающегося организма. При нерасхождении малых хромосом (групп D, Е, F, G) половая клетка часто жизнеспособна и может даже дать жизнеспособное потомство.

Однако излишек или дефицит хромосом, как правило, проявляется той или иной хромосомной болезнью или синдромом.

 

Гетероплодия по аутосомам

 

Может проявляться либо в виде полисомий, либо в виде моносомий.

Среди гетероплоидий в виде полисомий по аутосомам наиболее часто встречается синдром Дауна (рис.9-6).

Такие больные имеют в кариотипе 47 хромосом, в том числе лишнюю 21-ю аутосомную хромосому, т.е. трисомию по 21-й хромосоме. Больные характеризуются малым черепом, близко расположенными, чаще косыми, глазами с монголоидным разрезом и нависающей складкой кожи над верхним веком, маленьким носом с широкой плоской переносицей, деформированными округлыми, небольшими ушными раковинами, толстыми губами, полуоткрытым ртом с выступающим большим изрезанным языком, низким ростом, короткими конечностями, ладонями, стопами и пальцами (мизинец мал и обычно загнут вовнутрь). Больные отличаются замедленным физическим развитием, нарушениями моторной деятельности, мышечной слабостью. Синдром Дауна считается наиболее распространенной формой умственной отсталости (чаще дебилы, реже имбецилы и идиоты).

Обычно имеет место недоразвитие гениталий, дегенерация семенников, задержка полового развития. Часто отмечаются пороки развития сердца, органов пищеварительного тракта и др. Мужчины с синдромом Дауна бесплодны, женщины редко могут иметь потомство.

Яйцеклетка

Нормальная клетка

Нормальная клетка

Трисомия

Моносомия

Нормальное расхождение

Ненормальное расхождение

 

Рис. 9-5. Схема формирования количественных нарушений хромосом

 

Заболевание встречается с частотой 1:500 – 1:700 новорожденных. Чаще встречается у детей, возраст матери которых превышает 35 лет. Больные с синдромом Дауна обычно поддаются обучению бытовым навыкам, координации движений, речи и другим простым функциям.

Реже (с частотой 1:3500 – 1:4000 новорожденных) встречается синдром Патау. Такие больные имеют трисомию по 13-й аутосомной хромосоме. Новорожденные отличаются уменьшенной массой тела, микроцефалией, деформацией мозгового и лицевого черепа, расщеплением верхней губы или неба, различными нарушениями строения глаз, недоразвитыми пальцами. Часто имеют место пороки сердца, легких, почек, матки. Новорожденные обычно погибают в течение нескольких дней или недель. Редко живут несколько лет. На протяжении своей короткой жизни являются умственно отсталыми.

 

 

Рис. 9-6. Кариотип больного синдромом Дауна

 

В эритроцитах превалирует HbF.

Гетероплоидия в виде моносомий чаще касается 21-й, 13-й и 18-й аутосомных хромосом. В частности, моносомия по 21-й хромосоме (больные антимонголизмом) характеризуется наличием у больных раскосых глаз, больших оттопыренных ушных раковин, большого носа с широкой переносицей, повышенного мышечного тонуса, выступающего затылка. Больные отличаются низким ростом, умственной отсталостью и частым развитием пороков сердца.