Лімфоїдна тканина слизових оболонок

Лімфоїдна тканина травного тракту і дихальної системи представлена скупченнями лімфоцитів – фолікулами і поодинокими лімфоїдними клітинами. Ці лімфоїдні фолікули служать «вхідними воротами» для антигенів, а поодинокі лімфоїдні клітини є, здебільшого, ефекторними клітинами імунної системи. Антиген, потрапляючи на слизову оболонку будь-якої локалізації, проникає в фолікули і стимулює лімфоцити. Активовані лімфоцити потрапляють в кров і розносяться по всіх слизових, де перетворюються в клітини, які синтезуюють антитіла, а саме IgА. Таким чином, лімфоїдна система, асоційована зі слизовими, утворює особливу секреторну систему, у якій циркулюють клітини, які синтезують насамперед IgА.

СИСТЕМА ВРОДЖЕНОГО І НАБУТОГО ІМУНІТЕТУ

В залежності від особливостей походження і функції, розрізняють систему неспецифічного або вродженого імунітету і систему специфічного чи набутого імунітету.

Для зручності вивчення всі фактори імунної системи поділяють на клітинні (приймають участь клітини) і гуморальні (працюють біологічно активні речовини).

СИСТЕМА ВРОДЖЕНОГО ІМУНІТЕТУ

Система вродженого імунітету є філогенетично найстаршою і з’явилась з виникненням паразитизму. Першим компонентом неспецифічного захисту є захисний бар’єр шкіри і слизових. Загальними властивостями вродженого імунітету є:

1. Компоненти вродженого імунітету існують до контакту зі збудником і при проникненні збудника відповідь виникає відразу.
2. Відсутня імунологічна пам’ять (при повторному контакті зі збудником активність вродженого імунітету не підвищується).
3. Система вродженого імунітету спрямована проти всіх збудників.

І. Гуморальні фактори системи вродженого імунітету.

1. Система комплементу представлена комплексом білків, які приймають участь в процесах захисту від мікроорганізмів. Білки системи комплементу позначаються С і цифрою, яка відповідає часу відкриття цього білка. Існує три шляхи активації комплементу – альтернативний (більш древній), класичний і манноза-зв’язуючий лектиновий шлях.

Активація системи комплементу по альтернативному шляху відбувається при взаємодії С3 компонента комплементу з поверхнею мікроорганізму. В результаті запускається ланцюгова реакція, яка веде до формування комплексу молекул, здатних до ушкодження мембрани збудника – мембранатакуючий комплекс (МАК).

Для активації класичного шляху необхідно, щоб в організмі вже існували специфічні до мікроорганізму антитіла. При цьому активується С1 компонент комплементу і запускається ланцюгова реакція з утворенням МАК.

Манноза- зв’язуючий лектиновий шлях є аналогічним до класичного. Активація цього шляху відбувається за рахунок взаємодії лектину плазми крові з цукрами (манноза, глюкоза) на поверхні мікроорганізму. Цей комплекс запускає ланцюгову реакцію як при класичному шляху активації С.

Крім безпосереднього знищення патогенну, комплекс мікроорганізм-МАК може зв’язуватись з поверхнею фагоцитів (фагоцитоз). В цьому випадку С виступає в ролі опсонінів – речовин, які підвищують активність фагоцитозу. Дрібні фрагменти, що утворились при розщепленні білків, одержали назву анафілатоксинів. Анафілатоксини здатні викликати дегрануляцію тучних клітин з вивільненням біологічно активних речовин, які теж негативно впливають на мікроорганізми.

2. Інтерферони – це група біологічно активних речовин, які забезпечують міжклітинну взаємодію. Залежно від властивостей і клітин, які їх продукують, інтерферони поділяють на три класи: α і ß; γ; ω. Інтерферон γ належить до системи специфічного (набутого імунітету), а інтерферон ω виявлений у плаценті тварин. Роль його ще не вивчена, але є гіпотеза, що він приймає участь у виношуванні вагітності.

Інтерферони І класу (α і ß) синтезуються будь-якими клітинами, інфікованими вірусом і виділяються в міжклітинний простір, впливаючи на навколишні клітини. Результатом дії цих інтерферонів на клітину є пригнічення синтезу білка і пригнічення життєдіяльності клітини. Таким чином вдається обмежити розмноження вірусу.

3. Білки гострої фази – СРБ, лізоцим, церулоплазмін, альфа2-макроглобулін та ін. -це речовини, які виникають як тканинні ферменти. Але важливе значення мають інгібітори виникнення білків гострої фази, які можуть пошкоджувати мікроорганізми. Білки гострої фази використовують як маркер гостроти запального процесу.

ІІ. Клітинні фактори системи вродженого імунітету.

1. Нейтрофільні гранулоцити – сегментоядерні (зрілі), паличкоядерні (незрілі). Функція гранулоцитів полягає в активному поглинанні – фагоцитозі – мікроорганізмів. Зробивши декілька актів фагоцитозу, нейтрофіл гине.

2. Еозинофіли призначені для боротьби з великими паразитами, які не піддаються фагоцитозу. При контакті з паразитами відбувається дегрануляція еозинофілів з виділенням речовин, які ушкоджують капсулу паразита. Паразит з ушкодженою капсулою стає доступним для впливу інших захисних факторів макроорганізму.

3. Макрофаги виконують функцію фагоцитозу і презентують антиген Т-хелперам. Є антигени, які Т-лімфоцити можуть розпізнати лише тоді, коли вони їм будуть «представлені» іншими клітинами імунної системи. Саме цю функцію і виконують макрофаги.

4. NK-клітини (NK) - єдині лімфоцити, що належать до системи вродженого неспецифічного імунітету. NK здатні розпізнавати і знищувати клітини, що несуть на поверхні чужі ознаки (пухлинні клітини; клітини, інфіковані вірусом).

СИСТЕМА НАБУТОГО ІМУНІТЕТУ

Система специфічного імунітету появилась в процесі еволюції і функціонує в тісній кооперації з системою вродженого імунітету. Загальними властивостями набутого імунітету можна вважати:

1. Система набутого імунітету є специфічною – здатність розпізнавати кожен антиген і формувати спрямовану проти нього відповідь.

2. Наявність імунологічної пам’яті – при повторному контакті з антигеном імунна відповідь відбувається швидше й інтенсивніше.

3. Необхідний час для формування імунної відповіді після контакту з антигеном.

Основними клітинами імунної системи є лімфоцити, які утворюються і функціонують у органах імунної системи. На поверхні всіх клітин організму людини розташована велика кількість білків, які можна виявити лабораторними методами. Вивчення поверхневих білків дозволяє ідентифікувати клітини (що особливо важливо у випадку лімфоцитів, які мають подібну морфологію), оцінити ступінь їх зрілості та функціональний стан. З метою уніфікації опису поверхневих білків прийнята міжнародна номенклатура CD. Номенклатура має вид абревіатури CD і порядкового номера. Кожна клітина має свої маркери CD, часто їх є більше, ніж один.

1. В-лімфоцити (CD19⁺, CD20⁺, CD21⁺)

Центральним органом утворення В-лімфоцитів є кістковий мозок, периферичними – кістковий мозок, селезінка, лімфовузли. У крові людини В-лімфоцити складають 5 – 10 % всіх лімфоцитів. Основною функцією В- лімфоцитів є продукція антитіл. З кісткового мозку виходять «наївні» В-лімфоцити. Після зустрічі з антигеном, до якого вони специфічні, ці В-лімфоцити дають початок В-лімфоцитам пам’яті, плазматичним клітинам. «Наївні» В-лімфоцити, які не зустрілись з антигеном піддаються апоптозу (регульована клітинна загибель). В-лімфоцити пам’яті живуть дуже довго.

Синтез антитіл і перетворення В-лімфоцитів в плазматичні клітини відбувається не відокремлено, а завдяки кооперації з Т-лімфоцитами. Т-лімфоцити продукують цитокіни (біологічно активні речовини), які сприяють диференціації В-лімфоцита в плазматичну клітину. Плазматичні клітини живуть коротко (2-3 дні) і функція їх теж полягає в синтезі антитіл.

Антитіла – Імуноглобуліни

Антитіла – це білки, які синтезуються під впливом антигену і специфічно з ним реагують. Антитіла при електрофорезі білків сироватки крові відносяться до фракції γ-глобулінів, тому їх ще називають імуноглобулінами. Молекули імуноглобулінів можуть існувати в крові у вигляді вільних антитіл, а можуть бути прикріпленими до поверхні В-лімфоцитів, виконуючи роль рецепторів. Розрізняють Ig M, Ig G, Ig A, Ig E, Ig D.

Ig M з’являються першими в ході імунної відповіді. Виявлення Ig M до конкретного збудника вказує на гостроту інфекційного процесу, викликаного цим збудником. Це правило стосується всіх інфекцій, за винятком персистуючих, оскільки Ig M не проникає через плаценту. Тому в новонародженої дитини Ig M відсутні. Виявлення в пуповинній крові високих рівнів Ig M вказує на можливе внутрішньоутробне інфікування.

Ig G є основними сироватковими імуноглобулінами. Вони з’являються в завершальній фазі первинної імунної відповіді. При вторинній відповіді їхні титри наростають відразу. Ig G поникають через плаценту і формують антиінфекційний імунітет у немовлят, який захищає дітей перших місяців життя.

Ig A відіграє основну роль в захисті слизових оболонок. Серед всіх класів імуноглобулінів вміст Ig A в організмі людини є найбільшим. Це пов’язано з тим, що площа всіх слизових оболонок рівна площі футбольного поля. Ig A існує в сироватковій (визначається в крові) і секреторній формі (визначається в секретах організму). При зв’язуванні секреторного Ig A з антигеном не відбувається запуск реакції запалення і антиген виводиться з організму. Ig A є в грудному молоці, що забезпечує ефективний захист новонародженого від збудників кишкових інфекцій.

Ig E забезпечує захист від паразитів і відіграє основну роль в алергічних реакціях. Коли більше як дві молекули Ig E зв’язуються з антигеном на поверхні тучної клітини, відбувається її дегрануляція. Таким чином, Ig E відіграє роль рецептора тучної клітини. Тому рівні Ig E є значно підвищені в пацієнтів з алергічними захворюваннями.

Ig D є найменш вивчений клас імуноглобулінів. Це зумовлено дуже малими концентраціями цього імуноглобуліну в сироватці крові.

2. Т-лімфоцити (CD3⁺)

Т-лімфоцити становлять 70 – 90 % усіх циркулюючих лімфоцитів і виконують найважливішу функцію регуляторів усієї імунної системи, а також захищають наш організм від внутрішньоклітинних патогенів, в тому числі вірусів і найпростіших. Тому Т-лімфоцити можна поділити на клітини пам’яті і ефекторні клітини.

Для того, щоб Т-лімфоцит розпізнав антиген необхідно, щоб цей антиген був представлений на поверхні клітинної мембрани разом з білками головного комплексу гістосумісності (МНС). Антигени МНС І класу розташовані практично на всіх клітинах організму. Антигени МНС ІІ класу розташовані на антигенпрезентуючих клітинах – макрофагах, дендритних клітинах, В-лімфоцитах.

Всі Т-лімфоцити поділяють на Т-хелпери, Т-цитотоксичні лімфоцити, Т-супресори. Цитотоксичні Т-лімфоцити взаємодіють з антигенами МНС І класу, що веде до активації цих лімфоцитів і знищення чужеродних внутрішньоклітинних пептидів, зв’язаних з МНС І класу. Розпізнавання МНС ІІ класу, зв’язаних з чужими пептидами активує Т-хелпери, які формують імунну відповідь проти розпізнаного збудника.

Т-хелпери (CD3⁺ CD4⁺) – регуляторні клітини імунної системи, які стимулюють запуск і розвиток імунних реакцій. Активуються антигенами, які асоційовані з МНС ІІ класу і представлені переважно В-лімфоцитами і макрофагами. Т-хелпери підвищують функціональну активність клітин імунної системи, індукують розмноження і диференціацію клітин інших типів. Залежно від функції та ролі в імунній системі розрізняють Т-хелпери 1 (Th1) і Т-хелпери 2 (Th2) типу.

Th1 стимулюють клітинну імунну відповідь, активуючи макрофаги, NK-клітини, цитотоксичні лімфоцити (CD3⁺CD8⁺). Під впливом Th1 відбувається переключення синтезу антитіл з Ig M на Ig G і Ig A. Th1 виділяють інтерлейкіни 2, 12, γ-інтерферон.

Th2 виділяють інтерлейкіни 4, 5, 6, 10, які впливають на еозинофіли, В-лімфоцити і викликають переключення синтезу з Ig M на Ig E.

Дві субпопуляції Т-хелперів є антагоністами і активація однієї субпопуляції знижує стимуляцію іншої.

Т-цитотоксичні лімфоцити (CD3⁺ CD8⁺) – ефекторні клітини набутого імунітету. Т-цитотоксичні лімфоцити здатні розпізнати антиген у комплексі з МНС І класу і викликати лізис цих клітин. Т-цитотоксичні лімфоцити відіграють основну роль в противірусному та протипухлинному імунітеті.

Т-супресори (CD?) – є найбільш загадковими клітинами, оскільки до тепер не ідентифіковано їх поверхневого маркера. Однак, наявність супресорів в імунній системі є обов’язковою. Супресорні клітини є необхідні для завершення імунної відповіді після елімінації антигену, для запобігання розвитку аутоімунних і алергічних реакцій. Останні дослідження вказують, що супресорну функцію в імунній системі можуть виконувати різні клітини.

ІМУНОДЕФІЦИТИ

Імунодефіцити (ІД) – це гетерогенна група захворювань, що характеризується дисфункцією Т-, В-лімфоцитів, фагоцитозу і часто поєднується зі зниженням кількості певного виду лімфоцитів і рівнями імуноглобулінів, а також іншими вадами розвитку. Як випливає з визначення ІД не завжди характеризується лише зменшенням абсолютної кількості тих чи інших лімфоцитів, тому що основним критерієм імунодефіциту є порушення функції. Всі ІД є рідкісними, а отже, складними в діагностиці і лікуванні захворюваннями і поділяються на первинні і вторинні.

Первинні ІД (ПІД) є генетичною патологією, пов’язаною з ушкодженням генів і випадінням або порушенням функції закодованих в них білків.

Вторинні ІД виникають в результаті впливу екзогенних факторів: інфекції (ВІЛ, Епштейн-Бара вірусна інфекція, кір), іонізуючої радіації (надпорогові дози), хіміотерапії.

Якщо клінічні прояви ПІД зумовлені недостатньою кількістю в сироватці крові будь-якого імуноглобуліну, то можна вважати це гуморальним ПІД.

У більшості дітей захворювання виявляється в перші 6 місяців життя. У деяких дітей клінічні прояви можуть виникати лише у віці 10 років і старше.

ПЕРВИННІ ІМУНОДЕФІЦИТИ

І. Анамнез.

У ході збору сімейного анамнезу уточнюють наявність відомих хвороб і причини смерті родичів. Смерть дітей раннього віку в родині пробанда повинна насторожувати на предмет ПІД. Особливо, якщо смерть наступила внаслідок інфекційних захворювань, лімфоретикулярних злоякісних новоутворів (лімфобластні лейкози, лімфогранулематоз, лімфоми), аутоімунних захворювань. Необхідно звертати увагу на родинні шлюби. Уточнюється акушерський анамнез матері, звертають увагу на попередні викидні, аналізують перебіг вагітності, захворювання матері під час вагітності.

Важливим є уточнення вакцинального анамнезу. Необхідно з’ясувати в якому віці вводились вакцини і які були реакції на їх введення. Особлива увага звертається на реакції після введення живих вакцин (генералізована інфекція після БЦЖ вакцинації чи парез/параліч після введення оральної полівакцини, вакцинасоційований кір).

На відміну від дітей з нормальним імунітетом, інфекції у пацієнтів з ПІД є важкими і загрозливими для життя (важка пневмонія, сепсис, менінгіт). Хоча поодинокі епізоди подібних захворювань можуть спостерігатись і в імунокомпетентних дітей, повторний епізод вказує на можливий ПІД. Характерним є також поновлення патологічного процесу після відміни антибіотиків чи, навіть, прогресування хвороби на фоні їх адекватного застосування. Це спричиняє формування антибіотикорезистентності (в результаті тривалих курсів антибактеріальної терапії). Тому генералізована інфекція, викликана полірезистентними збудниками, найчастіше є причиною смерті пацієнтів з ПІД.

ІІ. Об’єктивне обстеження.

1. Антропометричні дані з наступною оцінкою за центильними таблицями. При оцінці розвитку дитини виявляють відставання в рості, вазі, психомоторному розвитку. Пацієнт з ІД виглядає як хронічно хвора дитина. Активна, вгодована, жвава дитина, як правило, не має серйозного дефекту в імунній системі.

2. Шкіра. Для пацієнтів з ІД характерна блідість, витонченість підшкірно-жирової клітковини. На шкірі можливі різноманітні висипання:

● Мокра суцільна гіперемія в паховій ділянці, що погано піддається місцевій терапії може вказувати на «памперсний дерматит», спричинений грибами роду Candida.

● Стрепто- чи стафілодермії, які характеризуються пустульозними висипаннями.

● Рефрактерний до лікування атопічний дерматит характерний для синдрому Віскотта – Олдріча.

● Телеангіектазії на шкірі і кон’юнктивах вказують на атаксію – телеангіектазію.

● Ангіоневротичний набряк при дефіциті інгібітора С1 компонента комплементу.

3. Слизові оболонки.

● Налети білого кольору, що легко знімаються шпателем на слизовій оболонці ротоглотки свідчать про кандидоз. Впертий, що погано піддається лікуванню орофарингеальний кандидоз є характерною ознакою пацієнтів з ІД.

● По задній стінці глотки може стікати слиз, що є результатом хронічного запалення придаткових пазух носа. Внаслідок постійного запального процесу відбувається гіперплазія задньої стінки глотки (вигляд «бруківки»).

● Тривалі слизисто - гнійні виділення з носових ходів вказують на хронічний синусит.

● При отоскопії можна виявити ознаки отореї, рубці на барабанній перетинці, що є ознакою хронічного середнього отиту.

4. Лімфоїдна тканина, печінка, селезінка.

● Гіпоплазія чи відсутність лімфатичних вузлів (ЛВ). Якщо ЛВ пальпуються, то поодинокі і дрібні. Однак, при деяких ПІД можлива генералізована лімфаденопатія (гіпер Ig M синдром, синдром Омена). При огляді дитини з ПІД виявляють невідповідність між інтенсивністю інфекційного синдрому і відсутністю реакції лімфоїдної тканини, характерної для імунокомпетентних дітей.

● Гіпоплазія мигдаликів – не виступають за дужки м’якого піднебіння.

● Гепато-, спленомегалія як результат генералізованої інфекції.

5. Органи дихання.

● Впертий затяжний кашель.

● Дихальна недостатність, задишка, яка може мати різне походження.

● Перкуторно можна виявити вкорочення перкуторного звуку (пневмонії) або коробковий відтінок (пневмофіброз).

● Аускультативно може вислуховуватись жорстке, бронхіальне дихання, різноманітні хрипи.

6. Серцево-судинна система.

● Єдиним є синдром Ді Джорджі, для якого характерне формування вроджених вад серця.

7. Травна система.

● Хронічна діарея - частий прояв ПІД. Патогенез діареї може бути як секреторний так інвазивний.

Секреторна діарея характеризується ураженням тонкого кишківника і характеризується масивними водянистими випорожненнями з незначними домішками слизу.

При інвазивній діареї патологічний процес захоплює товстий кишківник. Тому характерні випорожнення малими порціями з великою кількістю слизу, можливі домішки крові.

Внаслідок тривалої діареї виникає витончення ворсинчастого епітелію тонкого кишківника, що веде до порушень пристінкового травлення і вторинної дисахаридазної недостатності, розвитку синдрому мальабсорбції, втрати ваги, полігіповітамінозу.

8. Сечовидільна система.

● Нефрити, пов’язані з аутоімунними захворюваннями.

9. Нервова система.

● Атаксія.

● Глухота.