Синтез жирных кислот и триглицеридов

Исходным предшественником для синтеза жирных кислот явля­ется ацетил-СоА, образующийся из глюкозы через пируват в хо­де пируватдегидрогеназной реакции (см. ранее) или при окисле­нии амино- или жирных кислот (см. далее). Первой стадией син­теза жирных кислот в цитозоле является карбоксилирование ацетил-СоА с образованием малонил-СоА. Фермент, катализиру­ющий эту реакцию — ацетил-СоА-карбоксилаза, представляет собой ограничивающий скорость пункт биосинтеза жира. Этот фермент требует присутствия биотина в качестве кофактора и аллостерически активируется цитратом. Он ингибируется свобод­ными жирными кислотами и производными жирокислотного ацил-СоА и стимулируется инсулином. Уровень фермента снижа­ется при голодании и диабете и повышается после потребления пищи. Малонил-СоА в свою очередь является мощным ингиби­тором окисления жирных кислот и кетогенеза [15]. Тем самым избегается «бесполезный» цикл одновременной стимуляции син­теза и окисления жирных кислот.

Для накопления жирных кислот в виде капелек жира в клет­ках необходима их эстерификация с a-глицерофосфатом, образу­ющая триглицерид. Глицерин-3-фосфат может образовываться при гликолитическом распаде глюкозы до диоксиацетона, который за­тем в присутствии НАД•Н восстанавливается. Глицерин-3-фосфат может образовываться и из свободного глицерина (высвобож­даемого при распаде триглицеридов) в присутствии АТФ и глицерокиназы. Последняя присутствует в печени, но отсутствует в жировой ткани. Синтез триглицеридов в жировой ткани требует не только производных жирокислотного ацил-СоА (либо синте­зированных in situ, либо извлекаемых из липопротеинов крови), но и поглощения глюкозы и ее утилизации по пути гликолиза с тем, чтобы получить глицерин-3-фосфат.

Ферменты, необходимые для синтеза жира, присутствуют в разных тканях, особенно в печени, жировой ткани и кишечнике. Однако исследования жировой ткани человека обнаружили отно­сительно низкую скорость включения глюкозы в жирные кисло­ты [16]. Синтез жирных кислот у человека происходит в основ­ном в печени, откуда они высвобождаются в виде триглицеридов в составе липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Последние служат средством транспорта триглицеридов в жировую ткань, где липопротеиновая липаза катализирует их гидролиз до свободных жирных кислот и глицерина, проникающих в клетку. В жировых клетках протекает реакция реэстерификации между образованным из глюкозы глицерин-3-фосфатом и приносимыми липопротеинами жирными кислотами. Таким образом, синтетическая функция жировой ткани заключается прежде всего в обра­зовании глицерин-3-фосфата, тогда как превращение ацетил-СоА в длинноцепочечные жирные кислоты происходит в печени (рис. 10-6)

 

Рис. 10—6. Гомеостаз жира у человека. Жирные кислоты либо поступают в организм в виде триглицеридов (ТГ) с пищей, либо синтезируются из глюкозы в печени. Они транспортируются из кишечника и печени в виде хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности соответственно. Поглощение жировыми клетками прежде всего требует действия липопротеиновой липазы, которая высвобождает свободные жирные кислоты (СЖК), подвергающиеся реэстерификации внутри жировой клетки. Высво­бождение из жировой клетки регулируется гормончувствительной тканевой липазой. Затем СЖК могут поглощаться мышцами, сердцем и другими тканями.

МОБИЛИЗАЦИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Хотя жир накапливается в виде триглицеридов, его поглощение и окисление тканями (сердце, мышца, печень) требует высво­бождения этих запасов из депо в виде свободных жирных кислот (СЖК), переносящихся с кровью (см. рис. 10—6). Распад три­глицеридов в жировой ткани регулируется тканевой липазой, ка­тализирующей следующую реакцию триглицерид + 3Н₂О ® 3СЖК + глицерин

Этот процесс, называемый липолизом, находится под регули­рующим влиянием различных гормонов (адреналин, гормон рос­та, инсулин). Фермент получил название гормончувстви­тельной липазы. Адреналин, глюкагон, гормон роста, АКТГ и тиреоидные гормоны повышают его активность, а инсулин сни­жает ее. Как правило, гормональная активация липазы сопровож­дается увеличением уровня цАМФ (что и может быть механиз­мом изменения активности фермента), тогда как инактивация липазы связана со снижением уровня цАМФ. Наиболее важным с физиологической точки зрения активатором гормончувствитель­ной липазы является адреналин, а наиболее важным ингибитором ее инсулин. Маловероятно, чтобы АКТГ или глюкагон играли роль в физиологической модуляции липолиза, поскольку для по­вышения активности липазы требуются чрезвычайно высокие кон­центрации этих гормонов.

На скорость липолиза влияет также утилизация глюкозы жи­ровой тканью. Как показано на рис. 10—6, ресинтез триглицери­дов может продолжаться до тех пор, пока имеющийся глицерин-3-фосфат обеспечивает возможность эстерификации СЖК. По­скольку в жировой ткани отсутствует глицерокиназа, количество-глицерин-3-фосфата определяется скоростью гликолиза. В усло­виях повышения утилизации глюкозы мобилизация жирных кис­лот снижается из-за увеличения количества субстрата их эсте­рификации независимо от изменений активности гормончувстви­тельной липазы.

ОКИСЛЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Процесс, с помощью которого жирные кислоты окисляются и обеспечивают продукцию макроэргического фосфата в виде АТФ, называется b-окислением, поскольку в нем происходит окисление b-углеродного атома с образованием b-кетокислоты, подвергающейся расщеплению с выходом ацетил-СоА и укоро­ченной на два углеродных атома жирной кислоты. Этот процесс повторяется до тех пор, пока вся жирная кислота не окислится до ацетил-СоА, который поступает в цикл ТКК для последующе­го окисления до COs.

Начальной стадией окисления жирных кислот является их ак­тивация в цитозоле путем образования ацил-СоА-производного. Однако длинноцепочечные ацил-СоА-производные (12 углеродных атомов или более) не в состоянии проникнуть через митохонд­риальную мембрану. Для этого необходима молекула-переносчик, которой служит карнитин. Ацилкарнитинтрансфераза I катали­зирует образование жирного ацилкарнитинового производного, пересекающего внутреннюю мембрану митохондрий. Жирная ацильная группа переносится на внутримитохондриальный СоА под действием ацилкарнитинтрансферазы II. Карнитин высво­бождается и тем самым становится доступным для переноса других ацильных остатков жирных кислот в митохондрии. Недав­но полученные данные свидетельствуют о том, что именно это является лимитирующим скорость ферментативным этапом про­цесса b-окисления [15]. Кроме того, ацилкарнитинтрансфераза I ингибируется малонил-СоА — первым интермедиатом на пути био­синтеза жирных кислот (см. ранее).