Реакции синтеза кетоновых тел

 

 

 

Ацетон, который образуется при спонтанном (неферментативном) декарбоксилировании ацетоацетата, в организме не используется. Он выводится с выдыхаемым воздухом, секретом потовых желёз и мочой. В норме концентрация ацетона в крови мала и обычными реакциями не определяется.

Кетоновые тела синтезируются в печени, легко проходят через митохондриальные и клеточные мембраны и поступают в кровь. Кровью они транспортируются во все другие ткани. Используются только ацетоацетат и бета-гидроксибутират.

 

УТИЛИЗАЦИЯ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ

Происходит в митохондриях (кроме клеток печени).

Бета-гидроксибутират превращается в ацетоацетат, а ацетоацетат вступает в реакцию с промежуточным продуктом ЦТК - сукцинил-КоА.

Пути использования образовавшегося из кетоновых тел АцетилКоА зависят от функционального состояния клетки (энергетический заряд) и ее специфики.

В ткани, которая получила этот Ацетил-КоА, он может быть использован для разных целей, но чаще всего в ЦТК для получения энергии.

В норме процессы синтеза и использования кетоновых тел уравновешены, поэтому концентрация кетоновых тел в крови и в тканях обычно очень низка, и составляет 0.12 - 0.30 ммоль/л.

Однако при общем или при углеводном голодании может нарушаться баланс между образованием и утилизацией кетоновых тел. Это связано с тем, что скорость образования кетоновых тел зависит от скорости b-окисления жирных кислот в печени, а процесс b-окисления ускоряется при усилении липолиза (распада жира) в жировой ткани. Усиление липолиза может происходить под действием гормона адреналина, при мышечной работе, при голодании. При недостатке инсулина (сахарный диабет) также происходит усиление липолиза. При усилении липолиза увеличивается скорость утилизации кетоновых тел, которые являются важными источниками энергии при мышечной работе, голодании.

Постепенное истощение запасов углеводов при сахарном диабете приводит к относительному отставанию утилизации кетоновых тел от кетогенеза. Причина отставания: не хватает сукцинил-КоА и ЩУК, которые, в основном, являются продуктом обмена углеводов. Поэтому верно выражение: "Жиры сгорают в пламени углеводов". Это означает, что для эффективного использования продуктов распада жира необходимы продукты углеводного обмена: сукцинил-КоА и ЩУК.

Таким образом, при углеводном голодании концентрация кетоновых тел в крови увеличивается. На 3-й день голодания концентрация кетоновых тел в крови будет примерно 2 - 3 ммоль/л, а при дальнейшем голодании - гораздо более высокой. Это состояние называют ГИПЕРКЕТОНЕМИЯ. У здоровых людей при мышечной работе и при голодании наблюдается гиперкетонемия, но она незначительна.

Похожая ситуация характерна для САХАРНОГО ДИАБЕТА. При сахарном диабете клетки постоянное сильнейшее углеводное голодание, потому что глюкоза плохо проникает в клетки. Наблюдается активация липолиза и повышается образование кетоновых тел. При тяжелых формах сахарного диабета концентрация кетоновых тел в крови может быть еще выше, и достигать опасных для жизни значений: до 20 ммоль/л и более.

Почему же накопление кетоновых тел является опасным для организма?

Все кетоновые тела являются органическими кислотами. Их накопление приводит к сдвигу pH в кислую сторону. В клинике повышение концентрации кетоновых тел в крови называется " ГИПЕРКЕТОНЕМИЯ ", а сдвиг pH при этом в кислую сторону - " КЕТОАЦИДОЗ ". Нарушается работа многих ферментативных систем. Увеличение концентрации ацетоацетата приводит к ускоренному образованию ацетона. Ацетон - токсичное вещество (органический растворитель). Он растворяется в липидных компонентах клеточных мембран и дезорганизует их. Страдают все ткани организма, а больше всего - клетки нервной ткани. Это может проявляться потерей сознания (ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА). В очень тяжелых случаях может наступить гибель организма. Организм пытается защититься, поэтому часть кетоновых тел удаляется с мочой. Появление кетоновых тел в моче - это КЕТОНУРИЯ. Для распознавания гипер- и гипогликемической комы применяется экспресс-диагностика кетоновых тел. Основана на том, что гиперкетонемия приводит к выведению кетоновых тел с мочой (кетонурия). Поэтому проводят цветную реакцию на наличие кетоновых тел в моче. Раньше диагноз ставили по запаху ацетона изо рта больного при гипергликемической коме ("запах гнилых яблок").

 

Подведем итоги. При катаболизме жира протекают следующие процессы:

1) Липолиз (в основном в жировой ткани)

2) b-окисление жирных кислот(с максимальной скоростью - в печени)

3) Ацетил КоА превращается в кетоновые тела, и затем утилизируется в других тканях.

Таким образом, процессы катаболизма жира локализованы в разных органах и тканях.

 

БИОХИМИЯ ФОСФОЛИПИДОВ, ГЛИКОЛИПИДОВ И СТЕРОИДОВ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ.

 

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ

Состоят из фосфолипидов, гликолипидов, белков и холестерина. В состав липидных компонентов мембран входят только фосфолипиды, а жира и эфиров холестерина в мембранах нет. Липидные участки мембран построены из фосфолипидов (ФЛ), гликолипидов (ГЛ) и ХС.

Мембраны можно рассматривать как белково-липидные комплексы. Белки и липиды, входящие в состав этих комплексов, связаны слабыми типами связей, из которых наиболее часто встречается гидрофобное взаимодействие. Соотношение белков и липидов в различных мембранах разное. Но в большинстве плазматических мембран 50% белков и 50% липидов. Но есть мембраны, в которых много белков: внутренняя мембрана митохондрий на 80% состоит из белков, и только 20% составляют липиды. В миелиновых оболочках нервов, наоборот, 80% - липиды и 20% - белки. ХС встречается в основном в в плазматических мембранах.

В состав мембран входят только ЛИПОИДЫ (сложные липиды): ФОСФОЛИПИДЫ (ФЛ), ГЛИКОЛИПИДЫ (ГЛ) и из стероидов - ХОЛЕСТЕРИН (ХС).

 

ФОСФОЛИПИДЫ.

Основу мембран составляют ФОСФОЛИПИДЫ - это липиды, содержащие ФОСФАТНЫЙ ОСТАТОК.

Состоят из четырех компонентов:

1) спирт

2) жирные кислоты

3) фосфат

4) полярная группировка (Если это СЕРИН, то глицерофосфолипид называют ФОСФАТИДИЛСЕРИН, если ХОЛИН, то глицерофосфолипид называют ФОСФАТИДИЛХОЛИН, если ЭТАНОЛАМИН, то глицерофосфолипид называют ФОСФАТИДИЛЭТАНОЛАМИН, если ИНОЗИТ, то глицерофосфолипид называют ФОСФАТИДИЛИНОЗИТ).

ОБЩАЯ ФОРМУЛА ГЛИЦЕРОФОСФОЛИПИДОВ:

 

В состав фосфолипидов могут входить 2 спирта: глицерин (глицерофосфолипиды) и сфингозин (сфингофосфолипиды, сфингомиелины). Все компоненты соединены эфирными связями. Кроме разделения на основе содержания той или иной полярной группы, их делят на основе содержащегося в них спирта:

1. ГЛИЦЕРОФОСФОЛИПИДЫ (ГФЛ) - содержат спирт глицерин.

Все они относятся к L-ряду. Есть асимметрический углеродный атом (на рисунке обозначен звездочкой). Полярная группировка может быть представлена аминокислотой серином (фосфатидилсерин), холином (фосфатидилхолин, другое название – лецитин), этаноламином (фосфатидилэтаноламин), инозитолом (фосфатидилинозитол), глицерином (полиглицерофосфатиды).

В природных фосфолипидах R₁ и R₂ - разные. R₁ - насыщенная жирная кислота, R₂.- ненасыщенная жирная кислота. Однако, есть и исключения: основным липидным компонентом легочного сурфактанта является ГФЛ, у которого и R₁, и R₂ – радикалы пальмитиновой кислоты, а полярная группировка – холин.

2. СФИНГОФОСФОЛИПИДЫ (СФЛ) - содержат спирт сфингозин: СФИНГОМИЕЛИНЫ.

Сфингофосфолипиды бывают различными по строению, но имеют общие черты. Молекула сфингофосфолипида содержит сфингозин, жирную кислоту, фосфорную кислоту и полярную группировку.

ОБЩАЯ ФОРМУЛА СФЛ представлена на рисунке.

 

Сфингозин - это 2-хатомный непредельный аминоспирт.

Жирная кислота присоединена пептидной связью к аминогруппе сфингозина.

 

Фосфолипиды - это амфифильные вещества. Расположение гидрофильных и гидрофобных участков особое. Гидрофильные участки (остаток фосфорной кислоты и полярная группировка) образуют "головку", а гидрофобные радикалы жирных кислот (R₁ и R₂) образуют "хвосты".

Поэтому молекулу фосфолипида обозначают:

 

ГЛИКОЛИПИДЫ.

Состоят из сфингозина, жирной кислоты и молекулы какого-либо углевода. Если в формулу СФЛ вместо фосфорной кислоты поставить какой-нибудь углевод, то получим формулу ГЛ. Гликолипиды тоже имеют гидрофильную "головку" и 2 гидрофобных "хвоста". Общая схема их строения представлена на рисунке:

 

Гликолипиды классифицируют в зависимости от строения углеводного компонента.

Различают 2 группы гликолипидов:

1. ЦЕРЕБРОЗИДЫ. В качестве углеводного компонента содержат какой-либо моносахарид (глюкоза, галактоза), либо дисахарид, или нейтральный небольшой олигосахарид.

2. ГАНГЛИОЗИДЫ. Углеводным компонентом является олигосахарид, состоящий из разных мономеров, как самих моносахаридов, так и их производных. Этот олигосахарид обязательно кислый, в его состав обязательно входит сиаловая кислота. Благодаря определенной последовательности мономеров, олигосахариды в составе ганглиозида придают молекуле выраженные антигенные свойства.

 

СТЕРОИДЫ.

Делятся на 2 группы.

1. Стери н ы (в их составе полициклическая стуктура стерана).

2. Стери д ы (эфиры холестерина и высших жирных кислот).

 

Свойства стероидов.

Стери н ы содержат гидроксильную группу (-ОН), поэтому они немножко гидрофильны, но всётаки их молекулы в основном гидрофобны. К ним относится холестерин.

Холестерин является полициклическим веществом. Преобладают гидрофобные свойства, но есть одна ОН-группа.

Стери д ы являются полностью гидрофобными веществами.

ФЛ и ГЛ вместе называют "полярные липиды". Если смешать полярные липиды с водой, то наблюдается взаимодействие между ними и при определенных условиях полярные липиды могут спонтанно образовывать бимолекулярный слой (бислой), схематично представленный на рисунке:

Между "головками" ионные, водородные связи, между "хвостами" - гидрофобное взаимодействие. Липидная часть мембраны состоит из таких липидов.

Свойства бислоя липидов:

1. Маленькая толщина - в 2 молекулы (4-13 нм)

2. Высокая эластичность. При 37^оС липоиды находятся в жидком состоянии. Значит, возможны перемещения, однако скорость их диффузии в 100 раз меньше, чем у молекул воды.

Виды движений: а)в пределах своего монослоя; б) вращательные движения; в) флуктуация "хвостов".

Переход молекулы из одного слоя в другой - это редкое явление.

В настоящее время мембрана рассматривается как жидкокристаллическая структура. Наряду с диффузией имеется упорядоченность.

3. Третье свойство бислоя: низкая электропроводность. Поэтому липидный бислой является хорошим диэлектриком.

4. Четвертое свойство связано с избирательной проницаемостью липидного бислоя.

Сквозь него могут свободно проходить небольшие электронейтральные молекулы кислорода, углекислоты, азота, а также вещества, имеющие гидрофобную природу. Например, стероидные гормоны, обладающие внутриклеточным механизмом действия, широко применяются в медицине, в том числе и местно - они способны проникать даже через кожу, слизистую оболочку глаз (лечение кожных и глазных заболеваний). Органические растворители тоже проникают внутрь через кожу или легкие при вдыхании паров. Поэтому возможны отравления этими веществами через кожу, слизистые оболочки, дыхательные пути.

Заряженные молекулы через билипидный слой не проникают. Поэтому транспорт таких молекул осуществляют специальные мембранные транспортные белки.

Кроме липоидов, мембрана содержит и белки.

Встречаются 2 типа белков:

1. Периферические белки - взаимодействуют с "головками" полярных липидов электростатически.

2. Интегральные белки - взаимодействуют как с "головками" липидов, так и с гидрофобными "хвостами". В интегральных белках преобладают гидрофобные аминокислоты.

Белки, как и липоиды, слабо связаны с мембранами. Поэтому периферические белки часто сравнивают с льдинами, которые плавают по морю, а интегральные - с айсбергами. Имеются также специальные белки ("якорные"), которые прикрепляют мембрану к белкам цитоскелета.

 

РОЛЬ МЕМБРАННЫХ БЕЛКОВ.

1. ТРАНСПОРТ ГИДРОФИЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ, и, в частности, заряженных частиц. Например, транспорт ионов натрия и калия осуществляется K,Na-насосом.

2. ФЕРМЕНТАТИВНАЯ РОЛЬ.

Ферменты, заключенные в мембрану, обладают рядом особенностей каталитических свойств. У этих ферментов особая чувствительность к факторам окружающей среды.

1. РЕЦЕПТОРНАЯ РОЛЬ. Взаимодействие с гормонами, медиаторами осуществляется мембранными белками-гликопротеинами. Самостоятельно углеводный компонент не участвует в построении мембраны, но липиды и белки содержат углеводы.