Осложнения при инсулинотерапии

Гипогликемия. Наиболее частым и потенциально наиболее серьез­ным осложнением при инсулинотерапии является гипогликемия. Юна может развиться при введении любой дозы или любого пре­парата инсулина в тех случаях, когда количество имеющегося гормона оказывается избыточным по отношению к поступлению глюкозы из эндогенных или экзогенных (пища) источников. Вре­мя наступления гипогликемии зависит от специальных условий, вызывающих приступ. Передозировка инсулина промежуточного срока действия обычно вызывает гипогликемию ранним вечером или позднее, тогда как быстродействующий инсулин вызывает ее.примерно через 3 ч после введения, а длительно действующий.препарат создает опасность ее развития в ранние утренние часы. Физическая нагрузка оказывает свое действие в пределах 1 ч или менее.

Симптомы гипогликемии можно разделить на две группы: эф­фекты низкого уровня глюкозы в крови сами по себе, которые обусловливают главным образом симптомы со стороны ЦНС (по­теря сознания, нарушение поведения, депрессия, неврологические проявления, судороги и кома) и реакции организма на гипоглике­мию, которые включают секрецию адреналина с сопутствующим сужением сосудов, тахикардией, пиломоторной реакцией, потоот­делением и субъективными ощущениями напряжения и надвигаю­щейся беды. Чем быстрее снижается уровень сахара в крови, тем вероятнее развитие типичной симпатической реакции. Это чаще всего наблюдают у больных, получающих быстродействующий инсулин. Если гипогликемия начинается во время сна, то единст­венными ее симптомами могут быть ночные кошмары, потливость и головная боль при утреннем пробуждении. Недавно проведенные исследования свидетельствуют о том, что бессимптомная ночная гипогликемия (уровень глюкозы в плазме менее 360 мг/л) может встречаться почти у 30—40% больных диабетом, получающих ин­сулин [202].

При снижении мозгового кровотока в определенных участках (частая проблема, поскольку больные диабетом обычно страдают атеросклерозом) гипогликемия может вызывать локальные нев­рологические повреждения, такие, как гемиплегии, зрительные нарушения или синдромы височной и лобной доли. Обычно эти повреждения транзиторны, но могут и сохраняться, если гипогли­кемия существует достаточно длительное время, чтобы вызвать ло­кальную гибель клеток головного мозга. Часто при гипогликемии развивается гипотермия, что может быть диагностическим призна­ком у больных, находящихся в состоянии комы. Учитывая способ­ность сердца утилизировать не только глюкозу но и другие суб­страты, неудивительно, что больные с артериосклерозом сосудов сердца могут переносить гипогликемию, хотя реактивная секреция адреналина может вызывать у них аритмии, отек легких, анги­нозные боли и инфаркт миокарда.

Симптомы, субъективно не отличимые от тех, которые сопровож­дают абсолютную гипогликемию, иногда могут наблюдаться и в отсутствие абсолютного снижения уровня глюкозы (например, при ее концентрации в плазме 600—1200 мг/л). Предполагается, что» эти симптомы обусловлены быстрым снижением резко повышен­ного уровня глюкозы в крови. Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о том, что если у здорового чело­века адренергическая реакция возникает при явной гипогликемия (менее 500 мг/л), то у больного диабетом с хронической гипергли­кемией повышение содержания катехоламинов в плазме регистри­руется при быстром снижении уровня глюкозы уже до 1000 мг/л [203]. При неясных симптомах важно убедиться в снижении уров­ня глюкозы в плазме, так как ошибочное снижение дозы инсулина или увеличение содержания углеводов в диете может затруднить общую компенсацию состояния.

Хотя неприятен или даже опасен любой приступ гипогликемии, основной риск определяют повторные приступы, которые могут вызывать серьезные (пусть даже и мало заметные) церебральные нарушения, сопровождающиеся снижением интеллекта и тенден­цией к нарушению биологических ритмов. К сожалению, данные о распространенности мозговых повреждений вследствие гипогли­кемии у больных диабетом, получающих инсулин, отсутствуют [180].

Наиболее частыми причинами повторных приступов гипогли­кемии являются: 1) хроническая передозировка инсулина; 2) про­пуск или задержка приема пищи; 3) необычно тяжелая физичес­кая нагрузка; 4) ошибки в методике введения инсулина. Эти при­чины, как правило, выявляются при тщательном сборе анамнеза и сводятся к минимуму при правильном санитарном просвещении. Больным, предрасположенным к появлению гипогликемии после физической нагрузки, следует рекомендовать потреблять перед ра­ботой больше углеводов и вводить инсулин в «неработающие» участки тела (например, область живота) (см. раздел «Физичес­кая нагрузка»). Неправильная методика введения (например, ис­пользование флакона инсулина без предварительного взбалтыва­ния, ошибки в приготовлении смесей инсулина, случайные инъек­ции в мышцу или в участки, откуда инсулин всасывается нерав­номерно) может быть выявлена при опросе больного и исключена путем инструктажа, проводимого опытной сестрой. С другой сто­роны, острое начало частых приступов гипогликемии может обус­ловливаться: 1) развитием почечной недостаточности; 2) продол­жением введения больших доз инсулина после прекращения стресса или болезни; 3) заболеваниями, сопровождающимися по­вышением чувствительности к инсулину (надпочечниковая или гипофизарная недостаточность); 4) началом осуществления про­граммы снижения массы тела; 5) беременностью. У некоторых больных диабетом тяжесть и длительность гипогликемических при­ступов могут увеличиваться в силу нарушения контррегуляторных реакций из-за автономной нейропатии или применения таких средств, как пропранолол (анаприлин). Последний приобретает особое значение, так как используется при лечении ангинальных синдромов и гипертонической болезни.

Гипогликемию лечат немедленным введением углеводов, лучше в виде подслащенного чая, воды, сиропов и др. или твердых про­дуктов, но при неотложных состояниях — с помощью внутривен­ной инъекции 50 мл или больше 50% раствора глюкозы. Иногда, когда под рукой нет глюкозы или отсутствует возможность ввести ее внутривенно (например, в отсутствие специалиста), эффектив­ным оказывается внутримышечное введение 1 мг глюкагона, при­чем малый объем, в котором он растворен, делает его удобным для ношения в сумочке с лекарствами. Если введенная доза глюкагона не подействует в течение 15 мин, повторное его введение беспо­лезно. В связи с этим при неэффективности глюкагона внутривен­ное введение глюкозы обязательно.

Больной инсулинозависимым диабетом должен быть проинст­руктирован в отношении необходимости постоянно иметь легкий доступ к источнику углеводов (например, носить с собой конфеты) и носить идентификационную карточку с указанием своего состоя­ния. Он должен хорошо знать симптомы постепенного развития гипогликемии (невозможность сосредоточиться на чем-либо, не­адекватное поведение или другие психические расстройства) и признаки появления этого осложнения во сне (ночные кошмары, головная боль по утрам или пропотевание простынь), а не только более известные симптомы дисфункции автономной нервной си­стемы, обусловливаемые острой гипогликемией. Супруга (супругу) или родителей больного также необходимо инструктировать в от­ношении симптомов гипогликемии и применения глюкагона при наступлении гипогликемической комы.

Феномен Сомоджи.

После введения избыточного количества ин­сулина может наблюдаться парадоксальное явление: гиперглике­мия и кетонурия. Гипергликемия «отдачи», или реактивная ги­пергликемия, иначе называемая феноменом Сомоджи, обусловли­вается выбросом катехоламинов, кортизола, гормона роста и глюкагона в ответ на острую гипогликемию и может играть роль в ухудшении состояния больного диабетом. Реактивная гипергли- кемия может особенно усиливаться при приеме избыточного коли­чества пищи в связи с симптомами гипогликемии. Больные, у ко­торых наблюдается феномен Сомоджи, страдают обычно инсулин­зависимым диабетом (I тип), который с трудом компенсируется однократным введением инсулина. Клиническими признаками ре­активной гипергликемии являются: 1) широкие колебания уровня глюкозы и кетоновых тел в моче: от отрицательных до резко по­ложительных показателей; 2) увеличение массы тела, несмотря на тяжелую глюкозурию. Реактивную гипергликемию можно об­наружить при тщательном наблюдении за уровнем глюкозы в кро­ви или при определении суточной экскреции глюкозы путем сбора 3—4 порций мочи в сутки. Эта процедура особенно полезна у мо­лодых больных диабетом, у которых невозможен частый отбор проб крови. При подозрении на феномен Сомоджи дозу инсулина, получаемую больным, следует снизить на 10—20% под тщатель­ным наблюдением за ним. Компенсация, несмотря на снижение дозы инсулина, служит веским доказательством феномена Сомод­жи. У больных, особенно предрасположенных к развитию кетоа­цидоза, диагноз должен быть установлен в условиях стационара с помощью многократных отборов проб крови, чтобы отрегулировать уровень глюкозы в крови при снижении дозы инсулина.

Инсулиновая липодистрофия.

Это неприятное, хотя и не опасное, осложнение инсулинотерапии может проявляться в виде ги­пертрофии или атрофии подкожных тканей. Липогипертрофия обычно наблюдается у больных, которые многократно вводят ин­сулин в одно и то же место. Развивающиеся фиброзные массы снижают чувствительность к уколам и поэтому больные (особенна молодого возраста) предпочитают вводить инсулин именно таким образом, что поддерживает процесс. К сожалению, в этих случаях инсулин часто всасывается с непостоянной скоростью и непол­ностью, что приводит к недостаточной компенсации диабета. Ме­ханизм развития гипертрофии неясен. Имеющиеся разрастания могут регрессировать (или по крайней мере не увеличиваться) при изменении места инъекций инсулина.

В местах инъекций инсулина может развиваться и липоатрофия. Однако для этого осложнения повторные инъекции в одно и то же место необязательны. Липоатрофия развивается обычно в течение нескольких месяцев после начала инсулинотерапии и либо регрессирует, либо стабилизируется через 1—2 года. Липоатрофия особенно часто встречается у детей (обоего пола) и у взрослых женщин. В патогенезе липоатрофии играет роль местная реакция на какую-то примесь, содержащуюся в препаратах коммерческого инсулина. Определенное значение может иметь иммунный меха­низм, так как в 15% случаев развиваются и местные аллергичес­кие реакции (затвердение, зуд). Появление препаратов инсулина с чистотой более 98% резко снизило распространенность этого ос­ложнения. При обследовании больших контингентов больных было установлено улучшение состояния более чем у 80% больных с липоатрофией после перехода на «менопиковый» инсулин [201].

Аллергия к инсулину.

Аллергические реакции на инсулин мо­гут быть, местными или системными. Местные аллергические ре­акции проявляются затвердением, зудом, эритемой или болями в месте инъекции. Симптомы появляются через 30 мин — 4 ч (и бо­лее) после введения инсулина. Начало осложнения приходится обычно на 1-ю неделю или месяц инсулинотерапии. Местная ал­лергия немедленного типа (30—120 мин) опосредуется IgG. У большинства больных через несколько недель реакция спонтан­но исчезает. При переходе на инсулин одного биологического вида (свиной) или при местном применении небольших доз глюкокор­тикоидов состояние улучшается.

Системная аллергия может проявляться генерализованным зу­дом или крапивницей, ангионевротическим отеком или острой ана­филаксией. Последняя, к счастью, встречается крайне редко. У 60% больных с системной аллергией в анамнезе отмечается пе­рерыв в инсулинотерапии с недавним ее возобновлением [201]. Считают, что аллергическая реакция опосредуется антителами класса IgE. Лечение заключается в десенсибилизации свиным ин­сулином в начальной дозе 0,001 ЕД [201].

Инсулинорезистентность.

Нормальная суточная продукция ин­сулина островками Лангерганса составляет 20—40 ЕД. Следова­тельно, у больных, нуждающихся в большем количестве инсулина, имеется та или иная степень нечувствительности к нему. Наибо­лее частой причиной уменьшения реактивности к инсулину явля­ется ожирение. Интеркуррентные стрессы или заболевания также могут повышать потребность в инсулине, хотя и другим механиз­мом. В клинической практике инсулинорезистентностью называют потребность в 200 ЕД/сут и более в отсутствие кетоацидоза, интер­куррентной инфекции или сопутствующих эндокринных заболева­ний (акромегалия, синдром Кушинга) [204]. В отсутствие ожире­ния инсулинорезистентность может определяться тремя механиз­мами: присутствием антител к инсулину в крови, изменение ем рецепторов к инсулину и ускорением местного разрушения его.

Иммунологическая резистентность к инсулину обусловливается высоким титром в крови антител класса IgG против бычьего и в меньшей степени свиного инсулина [201, 204]. Хотя антитела к инсулину образуются у всех больных, только у небольшой части их титр антител достаточно высок, чтобы обусловить потребность в инсулине, превышающую 200 ЕД/сут. В большинстве случаев — это взрослые больные, получающие инсулин в течение разных сро­ков: от нескольких недель до 15 лет и более. Инсулинорезистент­ность обычно не сопровождается аллергией к инсулину. Лечение заключается в переводе больного на чистый свиной инсулин. Если это не помогает, то назначают стероиды (преднизон по 60—80 мг в день в течение 10 дней), что обычно приводит к заметному сни­жению потребности в инсулине. У некоторых больных оказывает­ся полезным применение сульфатированного бычьего инсулина [204].

У молодых женщин, страдающих одновременно acanthosis nigricans, встречается редкая форма инсулинорезистентности, при которой титр инсулиновых антител в крови не повышается. Этот синдром подразделяется на два типа, причем в обоих случаях отмечается нарушение инсулиновых рецепторов [70]. При типе А. уменьшено число инсулиновых рецепторов, и у больных отмеча­ются признаки вирилизации и ускорения роста. При типе В обна­руживаются антитела к рецепторам инсулина и другие признаки; аутоиммунного процесса: повышенная скорость седиментации, гиперглобулинемия, противоядерные антитела и лейкопения.

У небольшого числа больных наблюдается сниженная реактив­ность к вводимому подкожно инсулину при сохранении чувстви­тельности к внутривенному введению гормона [205]. Считают, что-в основе этого нарушения лежит местное разрушение инсулина..

Инсулинорезистентность встречается также при редкой форме* диабета, так называемом липоатрофическом диабете, ко­торый обсуждается ниже.

Инсулиновый отек.

Это редкое осложнение наблюдается у больных с недостаточной компенсацией диабета, у которых «конт­роль» гликемии восстанавливается с помощью инсулина. Хотя задержка натрия и воды отчасти может быть связана с коррекцией сниженного вследствие глюкозурии объема жидкости, инсулин может оказывать и непосредственное влияние на экскрецию натрия с мочой. Инфузии инсулина в дозах, приближающихся к верх­ним границам нормы (не меняющих уровня глюкозы в крови),. заметно уменьшает экскрецию натрия с мочой без изменения ко­личества фильтруемой в клубочках глюкозы, СКФ, почечного кро­вотока или секреции альдостерона [65]. Таким образом, инсули­новый отек может быть сходен с отеком, наблюдающимся у лиц,. получавших нормальное питание после выраженного истощения.

Цели инсулинотерапии

С давних пор существуют разногласия между сторонниками «же­сткого» и «свободного» контроля гликемии у больных инсулинозависимым диабетом [181, 182]. Эти разногласия в значительной мере обусловлены различием взглядов на патогенез осложнений диабета. Как уже отмечалось, в настоящее время нельзя считать доказанной ни «метаболическую», ни «генетическую» гипотезу. Существуют также различные точки зрения в отношении частоты и последствий гипогликемии, причем по этому вопросу объектив­ные данные отсутствуют [180]. Проблему еще больше усложняет неопределенность понятий «хорошего» и «плохого» контроля (в от­ношении концентрации глюкозы в плазме). Как уже отмечалось, ни одна из схем обычного введения инсулина не обеспечивает полной нормализации уровня глюкозы в крови. Кроме того, неко­торые показатели уровня глюкозы могут и не отражать ежемоментных колебаний гликемии.

Несмотря на все эти трудности, общий принцип, которого долж­ны были бы придерживаться практически все диабетологи, заклю­чается в том, что инсулинотерапия должна быть на­правлена на восстановление максимально близ­кого к норме уровня глюкозы в плазме, но не-вызывать гипогликемии или нарушения пси­хосоциальной адаптации больного.

На практике, однако, сохраняются различия в целях и задачах лечения. Например, все должны были бы согласиться с тем, что» для смягчения симптомов гипергликемии следовало бы вводить ин­сулин в дробных дозах. С другой стороны, гораздо труднее решить, нужно ли назначать дробное введение инсулина больному, сохра­няющему активность и не предъявляющему жалоб, но у которого» уровень глюкозы в крови натощак составляет 1500—2000 мг/л при лечении его однократным введением гормона промежуточного сро­ка действия. Если повторная инъекция инсулина в день не мешает-общей активности больного и его образу жизни, то ее все же сле­дует осуществлять, поскольку большинство данных указывает на гипергликемию как на важный фактор патогенеза осложнений-Однако готовность больного перейти на новый режим инсулиноте­рапии, по всей вероятности, зависит от настойчивости и энтузиазма врача, которые в свою очередь определяются степенью его уверен­ности в справедливости «метаболической» гипотезы.

ДИЕТОТЕРАПИЯ

Диетотерапия является краеугольным камнем лечения всех боль­ных диабетом. Это справедливо как в отношении применения ин­сулина или пероральных гипогликемизирующих средств, так и в отношении больных, у которых диетические мероприятия являются» единственным видом лечения. Несмотря на первостепенное значе­ние диетотерапии, ее удается с успехом осуществлять только у некоторых больных [206]. Причины столь частых неудач нередка связаны с тем, что многие врачи и больные не понимают целей,. принципов и специфики стратегии диетотерапии.

Если целью инсулинотерапии и применения пероральных гипо­гликемизирующих средств прежде всего является нормализация уровня глюкозы в крови, то диетотерапия преследует двойную цель: нормогликемию и достижение идеальной массы тела. Эти за­дачи могут быть решены при соблюдении трех принципов: 1) ре­гулирования калорийности питания; 2) исключения концентриро­ванных сладостей без снижения общего содержания углеводов; 3) регулярности приема пищи.

Регулирование калорийности питания направлено на достиже­ние идеальной массы тела. Для больных инсулинонезависимым диабетом (II тип), у которых частота ожирения достигает 80%, это обычно сводится к снижению калорийности продуктов питания. Важность уменьшения массы тела у этих больных основывается на том, что ожирение обусловливает резистентность к эндогенному инсулину, которая исчезает при восстановлении идеальной массы тела [207]. При восстановлении нормальной массы тела потреб­ность в эндогенном инсулине снижается и улучшается толерант­ность к глюкозе. В отличие от тучных больных с инсулинонезависимым диабетом истощенным больным с инсулинозависимым диа­бетом (I тип), особенно детям, показано гиперкалорийное питание. Эти больные нуждаются в увеличенном количестве калорий для восстановления запасов жира и белка в организме и обеспечения нормального роста.

Общее содержание углеводов в диете не следует снижать не­пропорционально, но потребление концентрированных сладостей (конфеты, сахар, пирожные) нужно ограничить. Отсутствуют убедлительные доказательства улучшения состояния больного диабе­том при снижении содержания углеводов в диете до 30% без об­щего уменьшения ее калорийности. Больше того, такой подход при длительном применении может принести вред, так как калории, не поступающие в организм в виде углеводов, потребляются обыч­но в форме жира, что может ускорять развитие атеросклероза. Кроме того, повышение доли углеводов в диете может даже улуч­шать глюкозотолерантность [208]. После определения необходи­мой калорийности питания следует обеспечить поступление в ор­ганизм 45% калорий в виде углеводов. Исключение составляют больные диабетом с индуцируемой углеводами гиперлипемией (III или IV тип), которым может быть показана диета с низким содер­жанием углеводов и высоким содержанием жира. Чтобы избежать резких колебаний концентрации глюкозы в крови, особенно у боль­ных с инсулинозависимым диабетом, следует исключить из диеты простые сахара. Вместо этого следует потреблять в основном слож­ные углеводы или крахмал (картофель, бобы, хлеб, макаронные изделия), поскольку глюкоза, содержащаяся в этих пищевых про­дуктах, медленнее поступает в кровоток.

Повседневное регулирование диеты как в плане общей кало­рийности и содержания углеводов, так и в плане времени приема пищи важно для больных с инсулинозависимым диабетом еще и потому, что позволяет предотвратить вызываемую инсулином ги­погликемию. В этом отношении особенно полезным оказывается увеличение частоты приемов пищи (второй завтрак, полдник и легкая закуска перед сном). Необходимость регулярного и частого приема пищи определяется тем, что в отличие от здоровых лиц, у которых секреция инсулина зависит от приема пищи, больные инсулинозависимым диабетом должны «подстра­ивать» прием пищи к непрерывному действию вво­димого инсулина. Поскольку инсулин непрерывно поступает из мест инъекции, больной в идеальном случае должен бы есть часто и не допускать длительных интервалов между приемами пи­щи. Постоянство пищевого режима не следует распространять на те дни, в которые происходит резкое увеличение энергетических затрат в связи с умеренной или тяжелой физической нагрузкой. У здорового человека работа сопровождается снижением уровня эндогенного инсулина, что обеспечивает возможность повышения выхода глюкозы из печени. У больного диабетом, получающего ин­сулин, такие гомеостатические изменения в уровне инсулина в крови не происходят; больше того, в действительности при работе может наблюдаться увеличение мобилизации инсулина (см. ни­же). В таких случаях необходимо потреблять большее количество пищи, чтобы удовлетворить потребности работающих мышц и предотвратить гипогликемию.

Несмотря на простоту этих принципов, менее 50% больных диабетом придерживаются рекомендованного пищевого режима [206]. Это нередко связано с недостаточным пониманием больными и врачами целей и тактики диетотерапии. Врачебные предписания бывают ошибочными и могут не подходить для конкретного боль­ного. Например, для многих врачей «диабетическая диета» почти по определению должна содержать не более 1800 ккал в день. Для энергичного больного с инсулинозависимым диабетом без ожире­ния при массе тела около 72 кг такая диета, очевидно, слишком ограничена и, по всей вероятности, будет иметь следующие вред­ные результаты: 1) больной перестанет придерживаться диеты и будет расширять ее обычно за счет концентрированных сладостей, что приведет к резким колебаниям содержания глюкозы в крови; 2) больной будет придерживаться диеты, но при этом у него должны появляться приступы гипогликемии и/или начнет умень­шаться масса тела. Диета, содержащая 1800 ккал, в равной сте­пени не подходит и для малоподвижной женщины в возрасте 50 лет, страдающей инсулинонезависимым диабетом, если масса тела у нее составляет около 82 кг при росте около 160 см; главной задачей должно быть снижение массы тела, что достигается путем ограничения калорийности пищи.

Таким образом, диетотерапию следует начинать с точных пред­писаний, которые должны иметь значение как для диетолога, так и для больного. Это предполагает необходимость индивидуального подхода к каждому больному. Например, для больного с инсули­нонезависимым диабетом самым главным является ограничение калорийности продуктов питания. Это следует всячески подчерки­вать в беседах с больным и согласовывать общую калорийность пищи с диетологом. В отличие от этого у больного инсулинозави­симым диабетом без ожирения на первый план выступают проб­лемы регулярности приема пищи, организации легких закусок между основными приемами пищи и исключения концентрирован­ных сладостей, а не общее ограничение потребления калорий.

Важность санитарного просвещения при организации дието­терапии невозможно переоценить при всех формах диабета. По­лезно применять «списки замены», в которых пищевые продукты разделены на шесть основных категорий (молоко, хлеб, овощи, фрукты, мясо, жиры). Важнее, однако, убедиться в том, что боль­ной понимает задачи и стратегию диетотерапии и что диетические предписания учитывают привычки, поведение и специфические потребности конкретного больного.

Результаты недавно проведенных исследований свидетельству­ют о том, что добавление к диете больших количеств волокнистых продуктов (неусвояемых углеводов) может снижать уровень глю­козы в крови после еды [209]. Прием гуаровой смолы (полисаха­рид, получаемый из бобовых) или пектина (структурный полиса­харид, получаемый из яблок и цитрусовых) вместе с пищей, содер­жащей усвояемые углеводы, уменьшает гипергликемию после еды как у здоровых лиц, так и у больных диабетом. Реакция инсулина плазмы также снижается, что указывает на замедление или умень­шение всасывания углеводов или на повышение чувствительности к инсулину под действием пищевых волокон. Поскольку для ока­зания действия требуются относительно большие количества таких волокон (10—15 г на каждый прием пищи) и поскольку они ухуд­шают вкус пищи, общую практичность и эффективность диет, обо­гащенных волокнами, в лечении диабета еще предстоит оценить.