Патогенез акромегалии: патология гипоталамуса или гипофиза

Существуют значительные разногласия по вопросу о том, являет­ся ли акромегалия первичным гипофизарным заболеванием, обус­ловленным развитием автономной опухоли, или она имеет гипо­таламическое (или иное центрально-нервное) происхождение, связанное с избыточной секрецией СТГ-рилизинг фактора (или, возможно, со снижением секреции соматостатина) (рис. 7—15).

В пользу гипоталамического происхождения заболевания свидетельствует следующее: 1 — у большинства больных акромегали­ей секреция СТГ не автономна, а реагирует на стимулы, опосре­дуемые гипоталамусом, такие, как глюкоза, инсулиновая гипогли­кемия и аргинин. Это означает, что соматотрофы, несмотря на свое опухолевое перерождение, сохраняют способность реагировать на сигналы, поступающие из гипоталамуса; 2 — опухоли гипотала­муса, сопровождающиеся гиперсекрецией СТГ и акромегалией, свидетельствуют о возможном участии в процессе СТГ-рилизинг фактора; 3—в плазме больных акромегалией присутствует СТГ-рилизинг активность, проявляющаяся в опытах in vitro [171— 173]; 4 — акромегалия, вызываемая СТГ-секретирующими опухо­лями, исчезает после удаления бронхиальных карциноидных или островковоклеточных опухолей, которые содержат СТГ-рилизинг фактор [169—170]. Таким образом, гиперсекреция СТГ и даже опухоль гипофиза могут развиваться в ответ на длительную сти­муляцию СТГ-рилизинг фактором; 5 — кроме того, реакции СТГ на ингибирование глюкозой и стимуляцию инсулином при про­верке после удаления СТГ-секретирующих аденом обычно оста­ются нарушенными, даже если исходный уровень СТГ находится в пределах нормы [174]; б—наконец, секреция СТГ при акро­мегалии изменяется под влиянием нейрофармакологических аген­тов (a-адренергических антагонистов и b-адренергических агони­стов) [175], которые, как считают, действуют в пределах ЦНС. Все эти аргументы свидетельствуют о гипоталамическом проис­хождении гиперсекреции СТГ, но не исключают возможность образования в конце концов автономной опухоли гипофиза.

Данные о первично гипофизарном генезе СТГ-секретирующих опухолей основаны на двух наблюдениях: 1 — в некоторых случа­ях после полного удаления опухоли наступала нормализация не только уровня СТГ, но и его секреторных реакций на сигналы, опосредованные нервной системой [176]; 2 — гистологическое ис­следование ткани аденогипофиза, окружающей опухоль, не обна­руживает признаков гиперплазии соматотрофов [177].

Противоречивость данных не позволяет в настоящее время прийти к определенному заключению. Однако вполне возможно, что существует две подгруппы акромегалии, одна из которых име­ет гипоталамическое, а другая — гипофизарное происхождение. Разделить эти две группы можно, вероятно, с помощью детального обследования больного до удаления опухоли и в различные перио­ды после ее удаления, хотя для окончательного ответа могут по­требоваться специфические методы определения в крови СТГ-рили­зинг фактора и соматостатина гипоталамического происхождения.

Лечение

Существует три вида лечения акромегалии: хирургическое, облу­чение и лекарственная (фармакологическая) терапия. Как и у больных с нефункционирующими опухолями гипофиза, необходи­мо учитывать последствия распространения опухолевой массы внутри черепа, необходимость сохранения остаточной функции гипофиза и заместительную терапию при дефиците гормонов. Гиперсекреция СТГ опухолью не меняет оснований для лечения гипофизарных опухолей. В данном разделе обсуждается эффектив­ность различных видов лечения главным образом в отношении нор­мализации уровня СТГ и смягчения клинической симптоматики его гиперсекреции. Задачи лечения заключаются в коррекции метабо­лических нарушений, ликвидации по возможности изменений мягких тканей и приостановке нарастания костно-мышечных осложнений. Может быть отмечена и некоторая регрессия костных изменений, но это встречается относительно редко. Сообщалось, что снижение уровня СТГ благоприятно влияет на предсуществую­щие сердечно-сосудистые заболевания, хотя и не у всех больных. В настоящее время лечение акромегалии не зависит от того, имеет она гипоталамическое или гипофизарное происхождение. Однако до начала лечения, направленного на гипофиз, необходимо тща­тельно рассмотреть возможность развития внегипофизарной опу­холи (карцинодная или из островков поджелудочной железы), удаление которой может ликвидировать гиперсекрецию СТГ.

Хирургическое вмешательство

Хирургическое удаление СТГ-секретирующих опухолей с помощью транссфеноидального или фронтального доступа является быстрым и эффективным методом лечения акромегалии. Показания и про­тивопоказания к операции, в том числе сопряженные с ней опасно­сти, не отличаются от таковых при нефункционирующих опу­холях, за тем исключением, что если диагноз акромегалии уста­новлен, хирургическое вмешательство оправдано даже при минимальных рентгенологических данных. Эффективность опера­ции, варьирующая в разных группах больных, достигает 92%, если ее критерием считать снижение содержания СТГ в плазме до нормы [177]. Некоторые несовпадения этого показателя [146, 178—180] можно объяснить различиями в понимании разными авторами термина «нормализация» уровня СТГ (например, исход­ный уровень 10 нг/мл или 5 нг/мл, либо уровень его после приема глюкозы 5 нг/мл). Эффективность нормализации уровня СТГ на­ходится в обратной зависимости от размеров опухоли; если раз­меры опухоли превышают 2 см, что далеко не всегда позволяет осуществить избирательное удаление ее, то результаты оказыва­ются гораздо менее благоприятными. Хотя размеры опухоли не обязательно связаны с уровнем СТГ в крови, вероятность норма­лизации его содержания в плазме существенно ниже в тех слу­чаях, когда до операции оно превышает 100 нг/мл. Почти у всех больных, у которых удалось добиться умеренного снижения уров­ня СТГ, наступает ремиссия клинических симптомов и метаболи­ческих изменений, характерных для акромегалии. Однако эти показатели не всегда коррелируют со степенью гиперсекреции

СТГ, и у некоторых больных клинические проявления могут пол­ностью исчезать даже при сохранении повышенного уровня СТГ. Таким образом, уровень СТГ в плазме является наиболее объек­тивным критерием оценки эффективности лечения. Рецидив опу­холи у больных, у которых удалось нормализовать уровень СТГ, встречается редко (примерно в 5% случаев) и почти всегда на протяжении 1-го года после операции [147, 177, 179]. При более крупных опухолях, когда для нормализации уровня СТГ может потребоваться удаление почти всего аденогипофиза, целесообраз­но оставлять достаточное количество ткани, чтобы сохранить функ­цию передней доли гипофиза, а затем применить послеоперацион­ную лучевую терапию.

Лучевая терапия

Для первичного лечения акромегалии в настоящее время приме­няют две формы наружного облучения. Обычное (супервольтное) облучение, доступное в большинстве крупных медицинских цент­ров, предполагает использование пучка фотонов с энергией 1 МэВ или выше при дозе воздействия на гипофиз 40—50 Дж/кг. Облу­чение проводят дробными дозами с интервалами 4—6 нед. Само­стоятельным методом может служить лечение тяжелыми части­цами (протонный пучок), при котором энергия излучения дости­гает гораздо большей величины (340—900 МэВ), а доза облучения—несколько выше (45—65 Дж/кг). Обычная супервольтная лучевая терапия не требует предварительной пневмоэнцефалографии пли артериографии и реже сопровождается нежела­тельными побочными эффектами (в плане повреждения внегипофизарных структур), чем облучение тяжелыми частицами. Пред­полагается, что в первом случае реже развивается и гипопитуита­ризм. Облучение тяжелыми частицами не показано при опухолях со значительным супрасселярным распространением, поскольку при этом усиливается опасность повреждения зрительного нерва.

Оба метода дают сравнимые результаты в отношении смягче­ния клинической симптоматики и снижения уровня СТГ, причем нормальный его уровень через 2 года после облучения наблюдает­ся у 70—80% больных. Отмечалось, что использование протонного облучения дает лучшие результаты через 5—10 лет, но пока число больных, наблюдавшихся на протяжении такого периода, неве­лико.

Из-за различия групп больных, леченных хирургическим и лу­чевым методом, прямое сравнение эффективности этих двух ме­тодов достаточно, сложно, но общее впечатление таково, что они дают примерно одинаковые результаты. Главное их различие за­ключается в скорости нормализации уровня СТГ и возможности утраты других гипофизарных функций. Сравнивать частоту рецидивов также весьма трудно, поскольку в настоящее время из­менились размеры опухолей, удаляемых хирургическим путем, а срок послеоперационного наблюдения в большинстве случаев стал короче. В качестве способа снижения частоты рецидивов рекомен­дуется после хирургического удаления СТГ-секретирующих опу­холей применять облучение [154]. Эта рекомендация, по-видимо­му, оправдана в случаях сохранения гиперсекреции СТГ после-операции. У тех же больных, у которых после операции уровень СТГ нормализовался, вероятно, нет необходимости к дополнитель­ной лучевой терапии.

Фармакотерапия

Началом фармакотерапии акромегалии явилось применение гор­монов, которые, как предполагалось, противодействуют перифери­ческим эффектам СТГ (эстрогены) или каким-то не полностью понятным образом тормозят секрецию СТГ опухолью (прогесте­рон). Иногда наблюдалась некоторая регрессия клинических симп­томов заболевания, хотя у большинства больных эффект, если и отмечался, то был минимальным. Секрецию СТГ при акромегалии тормозит соматостатин [181], но для этого необходима непрерыв­ная внутривенная инфузия его.

Данные о том, что пероральный прием L-ДОФА остро подав­ляет секрецию СТГ при акромегалии [163], послужили основой попыток применения этого средства для хронического торможения секреции гормона. Частичного торможения удавалось достигнуть, но кратковременность действия этого вещества и частые побочные

Y Y эффекты применения его в нужных дозах препятствуют широко­му распространению этого метода лечения. Однако 2-a-бромэргокрпптин (бромкриптин) — производное эрготалкалоидов с выра­женной дофаминергической активностью, изучавшееся первона­чально как средство подавления секреции пролактина, обладает при акромегалии мощным снижающим СТГ действием [182]. Хотя бромкриптин может проникать через гематоэнцефалический барьер и проявлять центральную дофаминергическую активность, его действие на секрецию СТГ при акромегалии обусловлено непо­средственным воздействием на опухоль, что можно показать in vitro.

Реакция на бромкриптин, выражающаяся в снижении уровня СТГ в плазме до нормы, наблюдается примерно у 80% больных акромегалией [183]. Необходимые дозы колеблются от 2,5 до 15 мг/сут; их вводят в два приема. Иногда отмечают незначитель­ное снижение артериального давления и появление тошноты (вследствие центральных эффектов этого вещества), но со време­нем эти симптомы, как правило, исчезают и их обычно удается предотвратить, начиная лечение с небольшой дозы вечером и по­степенно увеличивая ее до получения нужного эффекта. Опыт длительного применения бромкриптина у нескольких больных по­казывает, что оп сохраняет эффективность при непрерывном приеме в течение 7 лет. Отмена бромкриптина сопровождается возобновлением гиперсекреции СТГ и поэтому лечение следует продолжать в течение неопределенно длительного времени. Бром криптин уменьшает размеры экспериментально вызванных опухо­лей у крыс [184], а у человека он обладает не только подавляю­щей секрецию гормона, но и противоопухолевой активностью [185—188]. Однако пока не будут получены результаты его при­менения у достаточного числа больных, использование бромкриптина в качестве противоопухолевого средства не должно выходить за рамки эксперимента. Таким образом, лечение бромкриптином показано у больных, у которых операция ц/илп облучение либо не нормализуют уровень СТГ, либо противопоказаны.

Установлено, что уровень СТГ у больных акромегалией остро снижается и под влиянием блокаторов серотониновых рецепторов. Однако терапевтическое значение этих средств пока не известно.