Гипофизотропные гормоны с выясненной структурой 


Мы поможем в написании ваших работ!



ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Гипофизотропные гормоны с выясненной структурой



За последнее десятилетие были выделены и подробно охарактери­зованы три фактора: тиротропин-рилизинг гормон (ТРГ), гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) и гормон, ингибирующий высво­бождение гормона роста (соматостатин). Они имеют следующую структуру Деафферентация гипоталамуса снижает концентрацию ТРГ только в нем самом, но не в других отделах мозга; это свидетельст­вует о том, что внегипоталамический ТРГ образуется не в резуль­тате деятельности нейросекреторных клеток гипоталамуса. Причи­на снижения уровня ТРГ в гипоталамусе после такой деафферентации остается неясной. Считают, что это снижение обусловлено либо прекращением стимулирующих нервных влияний на гипота­ламические ТРГ-продуцирующие клетки, либо перерезкой аксо­нов, приносящих ТРГ из областей, расположенных вне гипотала­муса, либо, наконец, возможным нарушением циркуляции спинно­мозговой жидкости, что также препятствует транспорту ТРГ из внегипоталамических областей в гипоталамус. Несмотря на сниже­ние содержания ТРГ в деафферентированном гипоталамусе, у животных сохраняются нормальные реакции ТТГ на введение пропилтиоурацила и трийодтиронина или холодовое воздействие.

Реакции, сохраняющиеся у животных, перенесших деафферентацию гипоталамуса, снижаются при электролитическом разруше­нии срединного возвышения. По-видимому, в области дугообразно­го ядра и срединного возвышения существует запас ТРГ, который в условиях интактности функций клеток гипофиза может обеспе­чивать сохранение обратной связи и реактивность гипофиза.

Полагают, что механизм действия ТРГ на гипофиз заключает­ся в активации системы аденилатциклаза—цАМФ. Этот эффект блокируется тиреоидными гормонами путем синтеза ингибиторного белка, препятствующего проявлению действия ТРГ. Кортикосте­роиды, которые, вероятно, снижают секрецию ТРГ, также блоки­руют еще и его стимулирующее действие на секрецию ТТГ. Что касается пролактина, то кортикостероиды не уменьшают его реак­ции на ТРГ, а тироксин снижает эту реакцию только частично.

Соматостатин также блокирует реакцию ТТГ, но не пролакти­на, на ТРГ. Сходство эффектов тироксина, кортизона и соматостатина означает, что либо два типа клеток (т. е. тиротрофы и лактотрофы) обладают неодинаковыми рецепторами к ТРГ, либо эти эффекты осуществляются не на рецепторном уровне.

Введение L-дофа блокирует реакцию на ТРГ как ТТГ, так и пролактина. У больных с реальными или предполагаемыми опухо­лями гипофиза, т. е. при акромегалии или болезни Кушинга (но не у здоровых лиц), ТРГ влияет на секрецию соответственно гормона роста и АКТГ. ТРГ подавляет повышение уровня гормона роста в плазме в ночное время, а у животных внутрижелудочковое вве­дение ТРГ тормозит повышение уровня гормона роста в плазме, вызываемое фармакологическими средствами. Считается, что в ус­ловиях интактности моноаминергических путей ТРГ влияет на них, угнетая стимулирующее действие нейротрансмиттеров на секре­цию СТГ. При нарушении же функции этих путей (что, вероятно, наблюдается при акромегалии) ТРГ может непосредственно вли­ять на гипофиз, повышая секрецию СТГ. Точно так же, ТРГ может стимулировать секрецию АКТГ только при нарушении це­лостности (анатомической или функциональной) связей в ЦНС.

Что касается упомянутых поведенческих эффектов ТРГ, то определение его в мозге примитивных позвоночных, у которых от­сутствует гипофиз или щитовидная железа, соответствует возмож­ности прямого влияния ТРГ на функцию ЦНС. Первые данные о «смягчении» депрессивных состояний при введении ТРГ не были подтверждены. Однако ТРГ укорачивает продолжительность пентабарбиталового наркоза, потенцирует поведенческие эффекты до­фамина и серотонина и увеличивает LD50 пентабарбитала, снижая при этом LD50 стрихнина. Эти данные согласуются с представлени­ями о возбуждающем действии ТРГ на ЦНС. Недавно полученные данные электрофизиологических исследований свидетельствуют о возможном участии ТРГ в торможении вспышек активности определенной популяции гипоталамических клеток.

Поведенческие эффекты ТРГ могут определяться не только его действием на нервные клетки (о чем свидетельствуют исследова­ния с микроионофорезом), но и изменением кругооборота транс­миттеров (например, норадреналина) в головном мозге. Ускорение кругооборота норадреналина в коре головного мозга наблюдалось у крыс, получавших ТРГ внутрибрюшинно [7].

 

ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОН (ГнРГ)

С помощью иммунологических методов декапептид ГнРГ был об­наружен почти исключительно в срединном возвышении и сосуди­стом органе и в меньшей концентрации в дугообразном и вентро­медиальном ядрах. С помощью иммуноцитохимических методов исследования удается выявить системы нервных волокон, содержа­щих ГнРГ. Их можно проследить до ретрохиазматической области, дугообразного ядра и сосудистого органа терминальной пластинки. Другие пути, ведущие, вероятно, в миндалину, узел уздечки и сет­чатое образование среднего мозга, могли бы принимать участие в поведенческих эффектах ГнРГ. В отношении влияния деафферентации на содержание ГнРГ в гипоталамусе и вне его существуют разногласия в том плане, что разные исследователи наблюдали либо снижение, либо отсутствие его в гипоталамусе без изменения уровня ГнРГ вне этого образования; эти разногласия связаны, вероятно, с разными размерами остающегося после операции гипо­таламического островка. Как и в отношении ТРГ, получены много­численные аналоги ГнРГ, часть которых обладает большей эффек­тивностью, а другие являются его антагонистами и могут иметь значение в качестве средства контроля за рождаемостью. Как уже упоминалось, существует некоторая неопределенность относитель­но существования второго ФСГ-рилизинг фактора, отличающегося от ГнРГ. По-видимому, большинство имеющихся данных о разном влиянии ГнРГ на секрецию ФСГ и ЛГ не противоречат представ­лению о едином рилизинг-гормоне и может объясняться различи­ем его доз, временных параметров реакции и взаимодействия со стероидными гормонами на уровне гипофиза. Считается, что влия­ние ГнРГ на секрецию Л Г гипофизом опосредовано системой аденилатциклаза—цАМФ. В отношении возможности обнаружение ГнРГ в плазме или моче существуют значительные разногласия.

Зависимость реакции гонадотропинов на ГнРГ от половых сте­роидов варьирует, что отчасти связано с используемыми дозами, а также видом животных. У человека короткий курс лечения эстра­диолом снижает реакцию гонадотропинов на ГнРГ. В отличие от этого длительное введение эстрадиола усиливает эту реакцию. Кратковременное применение прогестерона также уменьшает при­рост секреции гонадотропинов в ответ на введение ГнРГ. Все эти данные получены при обследовании женщин. Введение эстрогенов мужчинам заметно снижает реакцию гонадотропинов наГнРГ, тогда как большие дозы тестостерона обладают лишь легким су­прессивным эффектом. Реактивность гипофиза по отношению к ГнРГ у животных увеличивается под действием малых доз эстро­генов у самок, но не у самцов, тогда как у последних тестостерон угнетает соответствующую реакцию. Кортикостероиды сни­жают реакцию ЛГ на ГнРГ. Существуют данные о том, что ГнРГ также повышает секрецию СТГ у некоторых больных акромега­лией.

Уже упоминалось о поведенческих эффектах ГнРГ. Они заклю­чаются в индукции характерного для эструса поведения у лишен­ных эстрогенов овари- и гипофизэктомированных животных. Дан­ные электрофизиологических исследований свидетельствуют о том, что колебания активности гипоталамических нейронов коррелиру­ют с изменениями секреции гонадотропинов и что введение ГнРГ с помощью микроэлектрофореза, по-видимому, существенно меняет электрическую активность тубероинфундибулярных, но не преоптических нейронов [9].

 

СОМАТОСТАТИН

Соматостатин представляет собой тетрадекапептид и, подобно дру­гим гипофизотроппым гормонам, имеет крайне короткий период полужизни в плазме. Соматостатиноподобная иммунореактивность обнаружена в плазме [10], спинномозговой жидкости [11] и моче [12], хотя ее идентичность соматостатину и не бесспорна. Сомато­статин оказывает сильное влияние не только на секрецию СТГ (у человека он блокирует выделение СТГ в ответ на все исследован­ные стимулы, т. е. гипогликемию, сон, введение L-дофа и аргини­на), но и блокирует секрецию ТТГ, инсулина, глюкагона, секре­тина, гастрина и ренина. Это обусловило поиски производных соматостатина, которые могли бы специфически влиять только на тот или иной гормон с тем, чтобы можно было получить специфи­ческие терапевтические эффекты либо при диабете, либо при акро­мегалии и при этом не была изменена секреция других гормонов. Механизм угнетающего действия соматостатина на секрецию гипофизарного СТГ неизвестен, хотя этот эффект может опосре­доваться снижением продукции цАМФ. Известно, однако, что все влияния соматостатина на секрецию гормонов сопровождаются изменением потоков кальция, в результате чего поглощение каль­ция клетками тормозится; ингибиторное действие соматостатина удается предотвратить добавлением кальция [13].

Наибольшее количество соматостатина содержится в срединном возвышении (см. табл. 6—1), но значительные концентрации при­сутствуют и в других областях гипоталамуса, равно как и в таламусе, коре мозга, преоптической области, среднем и спинном мозге. Полная деафферентация медиобазального гипоталамуса приводит к ускорению роста и повышению уровня СТГ в плазме, но кон­центрация соматостатина в деафферентированной области не реги­стрировалась. Не ясно, осуществляется ли предполагаемая нейро-трансмиттерыая регуляция секреции СТГ путем изменения кон­центрации соматостатина или пока еще гипотетического рилизинг-фактора СТГ (см. далее). Кроме того, введение СТГ тормозит его собственную секрецию. Этот эффект мог бы опосредоваться изме­нением концентрации соматостатина или рилизинг-фактора СТГ, влияющих на гипофиз, но мог бы определяться и теми изменения­ми концентрации соматостатина, которые действуют на нервные факторы, регулирующие секрецию СТГ. Относительно парагипофизарного влияния соматостатина на мозг существует мало дан­ных. Подобно ТРГ и ГнРГ, соматостатин при непосредственной аппликации на определенную популяцию одиночных нейронов как в гипоталамусе, так и в других областях (такие, как кора мозга и мозжечка и спинной мозг) может приводить к значительному снижению частоты нейрональных разрядов (14].

 

ГИПОФИЗОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ С НЕВЫЯСНЕННОЙ СТРУКТУРОЙ [4]



Поделиться:


Последнее изменение этой страницы: 2017-01-26; просмотров: 148; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 34.201.37.128 (0.009 с.)