Рецепторы инсулина и механизм его действия

Первым этапом действия инсулина, как и других полипептидных гормонов, является его связывание со специфическими репепторами на плазматической мембране клетки (рис. 10—19). Инсу

Рис. 10—19. Взаимодействие инсулина с рецептором. Первым этапом дейст­вия инсулина на клетку является его связывание рецептором на клеточной мембране. Это взаимодействие «запускает» один или более пока не иден­тифицированных внутриклеточных процессов (вторые медиаторы?), обус­ловливающих мембранные (увеличение транспорта глюкозы в адипоциты и мышечные клетки) и ферментные (повышение активности гликогенсинте­тазы в печени) эффекты. Инсулинрецепторный комплекс проникает в клет­ку. где подвергается лизосомному разрушению. Необходимо ли проникнове­ние инсулинрецепторного комплекса в клетку для «запуска» внутриклеточ­ных эффектов инсулина (мембранных и ферментных) неизвестно.

линовый рецептор можно определить как компонент клеточной мембраны, который избирательно распознает и связывает инсу­лин и обладает характеристиками связывания (кинетика, опти­мум рН, специфичность по отношению к аналогам), удовлетво­ряющими требованиям к возможности генерировать сигнал, обус­ловливающий биологическую реакцию [67]. Хотя химическая структура инсулинового рецептора точно не известна, считают, что он представляет собой гликопротеин с молекулярной массой от 75 000 до 300 000. Физиологической сущностью инсулинового рецептора является специфичность, с которой он связывает гормон, и тесная зависимость действия гормона от этого связывания. При изучении 40 аналогов инсулина была показана прямая за­висимость между сродством аналога к инсулиновым рецепторам и его биологической активностью (рис. 10—20). Хотя показано, что число инсулиновых рецепторов на клетку колеблется от 50 000 (в адипоцитах) до 250000 (в гепатоцитах), максимальные био­логические эффекты наблюдаются при занятости небольшого ко­личества их (менее 10%). Функциональный смысл существова­ния такого «запаса рецепторов» заключается в том, что в усло­виях снижения числа рецепторов (например, при ожирении) при адекватном увеличении концентрации инсулина число гормонре­цепторных комплексов может достигать критического уровня,.необходимого для «запуска» биологической реакции (т. е. кривая доза — реакция для инсулина окажется сдвинутой вправо).

 

 

Рис. 10—20. Влияние инсулина и его аналогов на связы­вание ¹²⁵I-инсулина с мембра­нами печеночных клеток (а); и окисление глюкозы жировы­ми клетками (б). Можно ви­деть близкую корреляцию между сродством к рецепто­рам (а) и биологическим эф­фектом (б) (по Freychet P.. et al. Ргос. Natl. Acad. Sci. USA, 1971, 68, 1833). а: 1 — инсулины свиньи, быка и-человека; 2 — рыбий инсулин: 3— проинсулин: 4 — дезоктапептид; 5 — дезала. дезаен; 6 — инсулин морской свинки,.

 

Взаимодействие между инсулином и его рецептором — это не простая обратимая реакция между двумя молекулами с одной константой сродства или равновесия, а процесс, имеющий более сложную природу и характеризующийся гетерогенностью сродст­ва связывания. Указанная сложность проявляется криволинейной зависимостью, получаемой при скетчардовском анализе данных по связыванию инсулина [68]. Эти данные рассматриваются как указание на отрицательную кооперативность — феномен, при ко­тором увеличение занятости рецепторов приводит к снижению сродства вследствие взаимодействий связывающих мест между со­бой [67, 68]. Можно, однако, дать и другое или дополнительное объяснение, особенно применительно к адипоцитам, которое сво­дится к признанию существования двух разных классов рецепто­ров: с высоким сродством и низкой емкостью и с низким срод-

 

 

Рис. 10—20. Влияние инсулина и его анало­гов на связывание ¹²⁵I-инсулина с мем­бранами печеночных клеток (а) и окисление глюкозы жировыми клетками (б). Можно видеть близкую корре­ляцию между сродст­вом к рецепторам (а) и биологическим эффектом (б) (по Freychet P. et al. Ргос. Natl. Acad. Sci. USA, 1971, 68, 1833). б: 1 — свиной инсулин; остальные обозначения см. рис. 10—20, а.

 

Рис. 10—21. Действие инсулина у лиц с нор­мальной массой тела (косо заштрихованный столбик) и у тучных людей после ночного голо­дания и на 3-й и 10-й день голодания. О дейст­вии инсулина судили по-скорости метаболизма глюкозы «М» в услови­ях физиологической ги­перинсулинемии, созда­ваемой с помощью спе­циальной методики введения инсулина. В ис­ходном состоянии ос­лабление действия инсу­лина при ожирении на­блюдалось на фоне сни­жения связывания инсулина; это указывает на то, что ограничивающим скорость инсулинового эффекта является рецепторный уровень. Напротив, после голодания эффект инсулина снижался еще больше, несмотря на, повышение его связывания, что указывает на ограничивающую скорость роль пострецепторных реакций (по данным DeFrouzo R. et al., J. Clin. Invest,. 1978, 62, 204). ством и высокой емкостью [69]. Еще одно свойство инсулиновых рецепторов — их регуляция окружающей концентрацией инсули­на. В условиях гиперинсулинемии (например, при ожирении) число инсулиновых рецепторов уменьшается («снижающая регу­ляция»), тогда как при гипоинсулинемии (например, при голо­дании) оно увеличивается [67, 68].

На биологическое значение инсулиновых рецепторов в каче­стве регуляторного фактора указывают различные состояния, при которых изменения чувствительности к инсулину сопровождаются изменением их числа и/или сродства. Изучение инсулиновых ре­цепторов у человека получило особый стимул после обнаружения; того факта, что связывание инсулина с циркулирующими моно­цитами отражает его связывание с тканями-мишенями (печень,. мышцы и жировая ткань) и во многих случаях тесно коррелиру­ет с биологическим действием инсулина in vivo (рис. 10—21).

Изменениями инсулиновых рецепторов пытались объяснить патогенез инсулинорезистентных состояний, а также состояний,. характеризующихся повышением чувствительности к инсулину (табл. 10—5) [70]. Инсулинорезистентность диагностируют обыч­но на основании снижения реактивности либо к эндогенному ин­сулину (гиперинсулинемия на фоне нормального или повышен­ного уровня глюкозы), либо к экзогенному инсулину (больные диабетом, нуждающиеся в получении массивных доз гормона). Наиболее распространенным инсулинорезистентным состоянием является ожирение при котором наблюдается снижение связы­вания инсулина с моноцитами, адипоцитами и мышечными клетками. Изменение функции рецепторов наблюдали также у больных диабетом с гиперинсулинемией, отсутствием ожирения и началом болезни в зрелом возрасте (II тип диабета), у некоторых больных липоатрофическим диабетом и у больных с синдромом acanthosis nigricans и резкой инсулинорезистентностью. При последнем синдроме встречается либо снижение числа ре­цепторов, либо присутствие антирецепторных антител в крови, препятствующих связыванию инсулина [70]. Наоборот, у трени­рованных спортсменов, при нервной анорексии [71] и дефиците гормона роста или глюкокортикоидов повышение чувствительно­сти к инсулину сопровождается увеличением его связывания.

Однако снижение связывания инсулина может быть не един­ственным или даже не самым главным механизмом инсулиноре­зистентности данной клетки-мишени. Например, при различных формах ожирения у экспериментальных животных можно обна­ружить дефект внутриклеточного окисления глюкозы при макси­мальных концентрациях инсулина, что невозможно отнести за счет снижения связывания гормона [72]. Кроме того, при голо­дании связывание инсулина с моноцитами и адипоцитами увели­чивается, тогда как внутриклеточная утилизация глюкозы умень­шается [73]. Эти данные свидетельствуют о том, что инсулино­резистентность может быть обусловлена различными механизма­ми, связанными с нарушениями на рецепторном и/или пострецеп­торном внутриклеточном уровне.

Таблица 10—5. Корреляция между связыванием и действием инсулина

1. Инсулинорезистентность — снижение связывания инсулина Ожирение Диабет взрослых

Тяжелая инсулинорезистентность и acanthosis nigricans Избыток гормона роста Избыток глюкокортикоидов Липоатрофический диабет

2. Гиперчувствительность к инсулину — повышение связывания инсулина Тренированные спортсмены Нервная анорексия Дефицит глюкокортикоидов

 

 

Главный нерешенный вопрос в отношении механизма дейст­вия инсулина заключается в идентификации внутриклеточных процессов, «запускаемых» инсулинрецепторным взаимодействием и приводящих к биологическому эффекту (изменение транспорт­ной и ферментативной активности) (см. рис. 10—19). Электронно-микроскопические исследования позволили получить прямое доказательство того. что после связывания инсулина со своим рецептором гормонрецепторный комплекс проникает в клетку и подвергается затем разрушению лизосомами [74]. Однако не вы­яснено, является ли такая интернализация инсулина необходимой для его непосредственного воздействия на функцию мембраны (например, транспорт глюкозы и аминокислот) и активность фер­ментов (например, гликогенсинтетазы). Альтернативная гипотеза предполагает существование «второго медиатора» (аналогичного» цАМФ, опосредующего действие глюкагона), активация которого «запускается» образованием гормонрецепторного комплекса (см, рис. 10—19). Однако природа этого «второго медиатора» остается; неясной.

Хотя первые исследования показали, что инсулин может про­тиводействовать повышению цАМФ, вызываемому глюкагоном и адреналином, в других опытах четкий биологический эффект ин­сулина (например, стимуляция гликогенсинтетазы) наблюдали в отсутствие изменений уровня цАМФ [62]. В качестве альтерна­тивного механизма действия инсулина предполагалось увеличение уровня циклического гуанозин-3-монофосфата (цГМФ); однако другие авторы показали отсутствие связи между повыше­нием содержания цГМФ и стимуляцией инсулинчувствительных внутриклеточных процессов (липолиз, гликогенолиз). Инсулин мог бы влиять на активность ферментов и мембранный транспорт не путем изменения уровня циклических нуклеотидов, а непо­средственно изменяя активность различных протеинкиназ и/или фосфатаз, расположенных внутри клетки и на плазматической мембране. Инсулин стимулирует фосфорилирование крупного пеп­тида с молекулярной массой 123 000 в жировой ткани и с моле­кулярной массой 46 000 в печени независимо от изменения уров­ня цАМФ [75]. С другой стороны, инсулин генерирует химиче­ский медиатор, контролирующий процессы фосфорилирования» а также дефосфорилирования [76, 77].

РАЗРУШЕНИЕ ИНСУЛИНА

Период биологической полужизни инсулина находится в пределах 4—5 мин. Основным местом разрушения инсулина является печень, которая извлекает 40—60% гормона из крови за один пассаж. Как отмечалось, после связывания с рецепторами инсулин подвергается интернализации в печени и локализуется в лизо­сомах — месте средоточия в клетке разнообразных ферментов раз­рушения. Обнаружены по меньшей мере два фермента с инсулиндеградирующей активностью. Одним из них является глутатион-инсулинтрансгидрогеназа — восстанавливающий фермент, ко­торый расщепляет дисульфидные связи, высвобождая интактные А- и В-цепи. Идентифицированы также протеазы, инактивирую­щие инсулин, расщепляя пептидные связи [78].

В почках происходит распад 15—20% инсулина. Почечный клиренс инсулина превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на элиминацию гормона из крови не только за счет фильтрации, но и за счет канальцевых механизмов. У больных с недостаточностью функции почек поглощение инсулина в почках может снижаться до 9% [79]. Это объясняет отчасти снижение потребности в инсулине, наблюдаемое иногда у больных с диабе­тическим гломерулосклерозом.

 

ГЛЮКАГОН

ХИМИЯ И БИОСИНТЕЗ

Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид, насчи­тывающий 29 аминокислотных остатков с молекулярной массой 3485. Недавно проведенные исследования взаимоотношений меж­ду структурой и активностью показали, что остатки, расположен­ные на аминоконце молекулы, необходимы для связывания и клеточного действия гормона. Однако высокое сродство к своему рецептору, позволяющее гормону действовать в физиологических концентрациях, придает глюкагону карбоксильный конец моле­кулы. В отличие от инсулина глюкагон сохраняет одну и ту же аминокислотную последовательность у всех изученных видов мле­копитающих.

Местом биосинтеза глюкагона являются a-клетки островков, Лангерганса. Иммунофлуоресцентные исследования показывают, что эти клетки располагаются по внешнему краю островков и составляют 75% от общей популяции островковых клеток [80]. В самих островковых клетках синтез глюкагона проходит вна­чале стадию образования более крупного предшественника (проглюкагона), молекулярная масса которого определена в 9000 и который лишен гликогенолитической активности. После расщепле­ния этой молекулы до глюкагона содержимое секреторных гранул в a-клетке выделяется в процессе экзоцитоза (эмиоцитоза), кото­рый аналогичен таковому для инсулина.

У лиц с удаленной поджелудочной железой глюкагон исчезает из крови [81]. В отличие от этого у депанкреатизированных собак, не получающих инсулин, в крови сохраняется глюкагон, что объ­ясняется присутствием секретирующих глюкагон клеток в желуд­ке. Внепанкреатическую продукцию истинного глюкагона у де­панкреатизированных собак не следует путать с продукцией же­лудочно-кишечной глюкагоноподобной иммунореактивности (ГПИ). Это вещество обнаруживает перекрестную иммунологи­ческую реакцию с глюкагоном поджелудочной железы и проду­цируется клетками, расположенными в тонком кишечнике. Однако оно лишено гипергликемической активности, которой обладают как глюкагон поджелудочной железы, так и внепанкреатический глюкагон, продуцируемый у собак после панкреатэктомии. Струк­тура и функция ГПИ точно не известны.

ЦИРКУЛИРУЮЩИЙ ГЛЮКАГОН

Успехи в изучении физиологии глюкагона во многом были обус­ловлены разработкой Unger радиоиммунологического метода его определения в плазме. Хотя этот метод специфичен для глюкаго­на панкреатического происхождения, но, как показало примене­ние гель-фильтрации, только 40—50% от общей глюкагоновой иммунореактивности, определяемой с помощью большинства соот- ветствующих методов, приходится на долю биологически актив­ного гормона (с молекулярной массой 3485). Большая часть ос­тальной глюкагоновой иммунореактивности в плазме здорового человека элюируется в пустом объеме (с белками плазмы), и ее молекулярная масса определена в 160000. Эта фракция получила название «большой глюкагон плазмы» (БГП) и, по всей вероят­ности, лишена биологической активности. В плазме здоровых лиц идентифицированы небольшие количества и двух дополнительных фракций с молекулярной массой примерно 9000 и 8000. Биоло­гическое значение этих фракций еще предстоит выяснить, хотя считают, что вещество с молекулярной массой 9000 представляет собой проглюкагон. Эта фракция увеличивается в количествен­ном отношении у больных с хронической почечной недостаточ­ностью, по-видимому, вследствие нарушения почечных процессов элиминации [82].

Хотя исходный уровень иммунореактивного глюкагона (75— 150 пг/мл) представлен как биологически активным, так и неак­тивными компонентами, описанными выше, изменения иммуно­реактивности в крови, появляющиеся в ответ на физиологическую-стимуляцию (например, аминокислотами) или подавление (напри­мер, глюкозой), как правило, отражают изменения в содержании биологически активного компонента иммунореактивности. Таким образом, изменения уровня глюкагона в плазме в ответ на физио­логические стимуляторы или ингибиторы, судя по результатам определения доступными в настоящее время методами, вероятно, являются показательными в отношении изменений содержания истинного панкреатического глюкагона. Семейная гиперглюкаго­немия представляет собой редкий бессимптомный аутосомно-доминантный дефект, при котором общая иммунореактивность глю­кагона в плазме повышена в 2–10 раз, но 85% ее приходится на долю биологически неактивного компонента с высокой молекулярной массой.

СЕКРЕЦИЯ

У здоровых лиц, потребляющих смешанную пищу, секреция глюкагона на протяжении дня колеблется в очень узких пределах (см. рис. 10—13). Таким образом, относительно постоянный уро­вень глюкагона отличается от уровня инсулина, претерпевающего отчетливые колебания при приеме смешанной пищи или даже при еще меньших изменениях (100—200 мг/л) содержания глю­козы в крови (см. рис. 10—13). Основными физиологическими стимулами секреции глюкагона у здорового человека служат белковая ппища, инфузия аминокислот или физическая нагрузка, особенно, если она велика или длительна. Увеличение секреции глюкагона наблюдали также при острой гипогликемии, после ин­фузии больших доз адреналина и при гиперкортицизме [84]. Ги­перглюкагонемия, сопровождающая голодание, обусловлена в основном снижением катаболизма гормона, а не повышением erо секреции (см. далее).

Подавление секреции глюкагона происходит после приема или инфузии глюкозы. Снижающий уровень глюкагона в крови эф­фект глюкозы может зависеть от опосредованного инсулином ее поглощения a-клетками. У больных диабетом глюкоза не угне­тает секрецию глюкагона, но на фоне инсулинотерапии этот эф­фект восстанавливается [85]. Как уже отмечалось, мощным ин­гибитором секреции глюкагона, а также инсулина является со­матостатин. Действительно, тормозящее действие соматостатина на функцию a-клеток явилось основой его применения в качестве дополнительного средства лечения инсулинозависимого диабета [52].

ДЕЙСТВИЕ

Хотя глюкагон был обнаружен почти 60 лет назад в качестве гипергликемизирующего фактора, присутствующего в неочищенных препаратах инсулина, его физиологическая роль выяснилась лишь недавно. Ранние исследования наталкивались на невозмож­ность воспроизведения чистого глюкагонодефицитного состояния без одновременного создания дефицита инсулина, а также на отсутствие данных об уровне в крови и скорости секреции глю­кагона. Разработка радиоиммунологических методов и открытие соматостатина способствовали выяснению роли глюкагона в го­меостазе глюкозы.

Физиологические приросты содержания глюкагона вызывают повышение уровня глюкозы в крови за счет стимуляции глико­генолиза и глюконеогенеза в печени (рис. 10—22). Наоборот, снижение концентрации глюкагона ниже исходного уровня при­водит к снижению в печени продукции глюкозы [86]. Если при­рост уровня глюкагона сопровождается небольшим (на 50—150%) приростом уровня инсулина в крови, продукция глюкозы в пече­ни остается неизменной. Последний феномен определяет значение бигормональной реакции (повышение секреции как глюкагона, так и инсулина) на прием белковой пищи (рис. 10—23). Реакция инсулина, вызываемая белковой пищей, обеспечивает поглощение и утилизацию клетками содержащихся в ней аминокислот. Одна­ко само по себе повышение уровня инсулина должно было бы снизить выход глюкозы из печени и тем самым вызвать гипогли­кемию. Одновременный же прирост уровня глюкагона препятст­вует проявлению такого эффекта инсулина и обеспечивает сохра­нение продукции глюкозы на стабильном уровне (см. рис. 10—23). Поскольку при приеме смешанной пищи не изменяется содержа­ние глюкагона (см. рис. 10—13), можно предположить, что глю­кагон в ходе эволюции приобрел роль регулятора гликемии глав­ным образом при потреблении мяса.

В отличие от инсулина, влияние которого на различные тка­ни-мишени продолжается до тех пор, пока не возникнет гипо­гликемия, глюкагон оказывает лишь кратковременное действие на печеночную продукцию глюкозы, продолжающееся всего 30—

 

Рис. 10—22. Стимулирующее влияние глюкагона на продукцию глюкозы органами брюшной полости (печенью) у здорового человека. Физиологиче­ская гиперглюкагонемия вызывает быстрое повышение печеночной про­дукции глюкозы. Однако этот эффект является кратковременным, сохра­няясь в течение менее 45 мин. Стимулирующее действие глюкагона на про­дукцию глюкозы, таким образом, определяется не абсолютной его концен­трацией, а изменениями последней (по Felig P. et al., Diabetes, 1976, 25, 1901). 1 — глюкоза: 2 — инсулин.

60 мин (см. рис. 10—22) [84]. Однако, если по достижении дан­ного уровня глюкагона в плазме произойдет его дальнейшее по­вышение или снижение, то соответственно повысится или снизит­ся продукция глюкозы. Таким образом, глюкагон влияет на метаболизм глюкозы в печени путем изменения своего уровня, а не абсолютной концентрацией. Следовательно, печень сохраняет чув­ствительность к изменениям уровня глюкагона в крови, но эф­фект любого данного изменения этого уровня оказывается крат­ковременным, продолжаясь обычно 60 мин или менее [87].

 

 

Рис. 10—23. Влияние приема белковой пищи на уровень инсулина и глю­кагона в плазме, а также на спланхническую (печеночную) продукцию глюкозы у здорового человека. Повышение содержания глюкагона, вызы­ваемое белковой пищей, необходимо для поглощения и анаболической ути­лизации содержащихся в ней аминокислот (см. рис. 19—9) (по данным Wharen J., Felig P., Hagenfeldt L. J., Clin. Invest., 1976, 58, 761).

 

Учитывая противоположность эффектов инсулина и глюкагона на печень, а также тот факт, что глюкоза подавляет секрецию глюкагона, но стимулирует секрецию инсулина, Unger и соавт. постулировали, что общий углеводный гомеостаз управляется не концентрацией каждого из этих гормонов порознь, а молярным соотношением инсулин/глюкагон (И/Г) [88, 89]. Применимость датой гипотезы к целому организму была поставлена под серьез­ное сомнение Sherwin и соавт., проводившими исследования с инфузией физиологических доз глюкагона. Эти исследования по­казали, что повышение глюкагона в плазме до уровня 300— 400 пг/мл (сопоставимого с наблюдающимся при различных гиперглюкагонемических состояниях) не изменяет толерантности к глюкозе у здоровых лиц. Таким образом, несмотря на выраженное уменьшение соотношения И/Г (с 34:1 до 6:1), изменений толе­рантности к глюкозе не появляется [84]. Это означает, что глю­кагон может нарушать глюкозотолерантность только либо в усло­виях абсолютной недостаточности инсулина, либо при введении его в фармакологических дозах, либо, наконец, при глюкагонпродуцирующей опухоли (глюкагонома). Кроме того, хотя введение глюкозы в норме подавляет секрецию глюкагона, но пока секреция инсулина остается в пределах нормы, сохранение нормальной скорости исчезновения глюкозы из крови не требует гипоглюкагонемии [90, 91].

Помимо влияния на углеводный обмен, глюкагон участвует и в регуляции кетогенеза. В печени крыс, получавших физиологи­ческие дозы глюкагона, повышается продукция кетоновых тел из жирокислотных предшественников [15]. In vivo гиперкетонемия может встречаться и при отсутствии глюкагона, как, например, у больных с удаленной поджелудочной железой [81]. Однако у больных инсулинодефицитным диабетом гиперглюкагонемия еще больше увеличивает кетогенную способность печени (см. рис. 10—8).

Эффекты глюкагона, заключающиеся в повышении уровня са­хара в крови и кетоза, целиком определяются его действием на печень. При физиологических приростах уровня глюкагона не из­меняются ни периферическое (внепеченочное) поглощение глю­козы, ни липолиз. Первый этап действия глюкагона на печень это — его связывание с рецепторами клеточной мембраны. Пока не ясно, однако, является ли рецепторный уровень существенным для модуляции действия этого гормона.

Вторым медиатором эффекта глюкагона служит повышение содержания цАМФ. Это происходит путем стимуляции гормон­чувствительной аденилатциклазы в плазматической мембране. По­вышение уровня цАМФ «запускает» реакцию фосфорилирования, приводящего к повышению активности ключевого фермента гли­когенолиза — фосфорилазы и одновременному торможению гли­когенсинтетазы (см. рис. 10—3). Что касается глюконеогенеза, то чувствительный к глюкагону этап этого процесса расположен на уровне превращения пирувата в фосфоенолпируват (см. рис. 10—4).

Введение глюкагона снижает уровень калия и кальция в сы­воротке крови, секрецию соляной кислоты и ферментов подже­лудочной железы, повышает секрецию гормона роста и увели­чивает сократимость миокарда. Однако все эти эффекты требу­ют фармакологических доз гормона.

 

РАЗРУШЕНИЕ

 

В отличие от инсулина глюкагон разрушается в основном не в печени, а в почках. Вследствие этого уровень глюкагона в плаз­ме при уремии повышается, несмотря на отсутствие его гипер­секреции [84]. Элиминация глюкагона почками обычно превыша­ет его фильтрацию, что указывает на роль перитубулярного по­глощения в его почечном клиренсе. Снижение распада глюкагона является также основной причиной гиперглюкагонемии, наблю­даемой при кратковременном (3-дневном) голодании [84]. Хотя гиперглюкагонемия наблюдалась и при циррозе печени, особенно сопровождающемся в воротной системе гипертензией, главной причиной повышения уровня глюкагона в плазме у таких боль­ных является не торможение распада, а повышение его секреции [92].

 

КАТЕХОЛАМИНЫ

 

Как уже говорилось, повышенная секреция адреналина и норад­реналина тормозит глюкозозависимую секрецию инсулина через a-адренергический механизм. Однако наблюдения, проведенные за больными с травмой шейного отдела спинного мозга, показывают, что исходный уровень катехоламинов в плазме и активность сим­патической нервной системы не играют существенной роли в ре­гуляции исходной и глюкозозависимой секреции инсулина в со­стоянии покоя.

Помимо изменения секреции инсулина, катехоламины повышают уровень сахара в крови еще по меньшей мере с помощью четырех механизмов: 1) стимулируя гликогенолиз и глюконеоге­неза 2) тормозя опосредованное инсулином поглощение глюкозы; 3) повышая липолиз; 4) стимулируя секрецию глюкагона.

Гликогенолитический эффект адреналина значительно превос­ходит соответствующий эффект норадреналина и проявляется не только в печени, но и в мышечной ткани. Поскольку в мыш­цах отсутствует глюкозо-6-фосфатаза, распад гликогена в них приводит к повышению уровня сахара в крови лишь через ряд опосредующих механизмов. Повышенный гликогенолиз в мышце, сопровождаясь ускорением гликолиза, обусловливает высво­бождение лактата. Последний переносится в печень, где выступа­ет в роли субстрата глюконеогенеза. Гликогенолитический эффект адреналина в мышечной ткани опосредуется b-адренергическими рецепторами и повышением уровня цАМФ (см. рис. 10—3). В пе­ченочной ткани, однако, гликогенолиз не обязательно опосреду­ется b-адренорецепторами, а может «запускаться» через a-адрепорецепторы [6]. Как и в отношении глюкагона, стимулирующий эффект адреналина на продукцию глюкозы весьма непродолжи­телен [93].

Адреналин не только стимулирует распад гликогена, но и препятствует опосредованному инсулином поглощению глюкозы.

Физиологическое повышение уровня адреналина в плазме (500 пг/мл) на 60—90% снижает скорость исчезновения глюко­зы на фоне прироста содержания инсулина в плазме после еды (100 мкЕД/мл) [94]. Этот эффект опосредуется b-адренорецепторами. Препятствующее инсулиновому эффекту действие адрена­лина наблюдается также при минимальных приростах его уровня (25—50 пг/мл), сравнимых с теми, которые встречаются при лег­ких вирусных заболеваниях и недостаточны для торможения сек­реции инсулина [48]. Снижение клиренса глюкозы (отношение скорости элиминации глюкозы к ее уровню в плазме), вызывае­мое адреналином, и обусловливает, что он обладает гораздо боль­шим гипергликемизирующим эффектом, чем сравнимые дозы глю­кагона, хотя последний заметнее увеличивает продукцию глюкозы [95].

Адреналин является мощным липолитическим агентом так как он стимулирует гормончувствительную липазу в жировой ткани. Снижение поглощения глюкозы, вызываемое адреналином, огра­ничивает также доступность глицерин-3-фосфата для эстерифи­кации СЖК.

В отличие от тормозящего действия на секрецию инсулина адреналин стимулирует секрецию глюкагона. Гипергликемизиру­ющий эффект адреналина ослабляется в условиях предотвращения гиперглюкагонемии путем одновременного введения соматостати­на. Однако этот эффект соматостатина сохраняется и при введе­нии глюкагона в замещающих дозах, что указывает на способ­ность соматостатина снижать печеночную реакцию на адреналин и независимо от присутствия глюкагона [96].

Основными стимулами секреции катехоламинов и повышения активности симпатической нервной системы являются физическая нагрузка, травма, лихорадка, хирургические вмешательства и ги­погликемия. Гомеостатические реакции на гипогликемию зависят от интактности симпатической нервной системы и ослабляются, хотя и не полностью исчезают, у больных с удаленными надпочечниками [97].

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

После классических экспериментов Long и Lukens, проведенных в 30-х годах, выяснилось, что продукты секреции коркового слоя надпочечников обладают диабетогенным действием. При после­дующих исследованиях Long и сотр. обнаружили способность. надпочечниковых кортикостероидов стимулировать глюконеогенез. что и определило появление термина «глюкокортикоиды». Эти гормоны стимулируют протеолиз, повышая одновременно глюконеогенез и образование гликогена.

Глюкокортикоиды повышают уровень сахара в крови и за счет снижения чувствительности мышечной и жировой ткани и инсулиновой стимуляции поглощения глюкозы. По крайней мере отчасти этот эффект глюкокортикоидов опосредуется снижением связывания инсулина с его рецепторами [98]. Противоинсулиновый эффект кортизола сопровождается обычно повышением уров­ня инсулина в сыворотке крови. Так, при синдроме Кушинга спонтанного или ятрогенного происхождения характерными симп­томами являются гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. Разовьется ли у таких больных диабет, зависит отчасти от спо­собности их островковой ткани секретировать инсулин в количе­ствах, соответствующих потребностям их инсулинорезистентных тканей.

В отличие от противоинсулинового действия адреналина, ко­торое проявляется в течение нескольких минут, эффекты глюко­кортикоидов для своего полного развития требуют нескольких часов или дней. Такое развитие эффекта во времени свидетельствует о его опосредованности через изменение синтеза различных белков, принимающих участие в транспорте и метаболизме глюкозы.

ГОРМОН РОСТА

Гормон роста снижает утилизацию глюкозы, способствуя одновременно образованию белка и стимулируя липолиз. Антагони­стические влияния гормона роста на стимуляцию инсулином по­глощения глюкозы могут опосредоваться изменением рецепторов инсулина [70]. Как правило, b-цитотропный эффект гормона рос­та приводит к соответствующему повышению уровня инсулина, так что толерантность к глюкозе остается в пределах нормы. Од­нако при достаточно больших количествах гормона роста, будь то гипофизарного или экзогенного происхождения, или в услови­ях нарушения секреции инсулина (например, при генетической предрасположенности к диабету) концентрация глюкозы в крови может достигать патологических уровней, а ранее существующий диабет может приобрести более тяжелое течение.

Уровень глюкозы в крови при голодании у карликов с дефи­цитом гормона роста снижается резче, чем у здоровых лиц [99]. Таким образом, гормон роста играет важную роль в поддержа­нии исходной концентрации глюкозы в крови (эффект «глюкостата»).

В отличие от противоинсулинового действия длительного или повторного введения гормона роста ранняя острая реакция на т от гормон характеризуется уменьшением уровня глюкозы в крови и другими инсулиноподобными эффектами. Это действие гормона роста может определяться продукцией под его влиянием вторичных соединений, названных вначале сульфирующим фак­тором, а позднее идентифицированных в качестве семейства ве­ществ — соматомединов. Соматомедины опосредуют стимулирую­щее влияние гормона роста на синтез белка и рост. В настоящее время имеются надежные доказательства тесной связи или иден­тичности соматомединов компоненту плазмы, обладающему инсу­линоподобной активностью, но не подавляемому антителами к инсулину и растворимому в кислом этаноле (НИПАр). Показано также, что при стрептозотоциновом диабете у крыс соматомединовая активность сыворотки снижается и что это снижение пре­дупреждается или ликвидируется при инсулинотерапии. Таким образом, отставание в росте при диабете может быть связано со снижением активности соматомединов [100].