Рецепция и механизмы действия стероидных гормонов.

Обмен стероидных гормонов

1. Синтез гормонов происходит из холестерина в гладком ЭПР и митохондриях коры надпочечников, гонадах, коже, печени, почках. Превращение стероидов состоит в отщеплении алифатической боковой цепи, гидроксилировании, дегидрировании, изомеризации, либо в ароматизации кольца.

2. Активация. Стероидные гормоны часто образуются уже в активном виде.

3. Хранение. Синтезированные гормоны накапливаются в цитоплазме в комплексе со специальными белками.

4. Секреция стероидных гормонов происходит пассивно. Гормоны переходят с цитоплазматических белков в клеточную мембрану, откуда их забирают транспортные белки крови.

5. Транспорт. Стероидные гормоны, т.к. они водонерастворимы, переносятся в крови преимущественно в комплексе с транспортными белками (альбумины).

6. Действие гормонов. Стероидные гормоны взаимодействуют с цитоплазматическими и ядерными рецепторами и регулируют количество ферментов, что влияет на интенсивность метаболизма в тканях мишенях. Механизм действия гормонов детально рассмотрен в разделе ферменты.

7. Инактивация. Стероидные гормоны инактивируются так же как и ксенобиотики реакциями гидроксилирования и конъюгации в печени и тканях мишенях. Инактивированные производные выводятся из организма с мочой и желчью. Период полураспада в крови обычно больше пептидных гормонов. У кортизола Т½ = 1,5-2 часа.

III. Обмен гормонов, производных аминокислот

К производным тирозина относятся тиреоидные гормоны и катехоламины, их обмен имеет свои специфические особенно

 

Рецепция и механизмы действия пептидных гормонов

I. Обмен белковых (пептидных) гормонов

1. Синтез гормонов происходит на рибосомах.

2. Активация. Гормоны синтезируются, как правило, в неактивной форме. Активация происходит в ЭПС, аппарате Гольджи, секреторных гранулах или на периферии (в крови).

3. Хранение. Гормоны накапливаются и хранятся в секреторных гранулах. Запас инсулина на 5 дней, у других гормонов как правило меньше.

4. Секреция гормонов происходит при активном экзоцитозе секреторных гранул. Секрецию стимулируют нейромедиаторы, метаболиты и другие гормоны.

5. Транспорт белковых гормонов осуществляется в основном в свободном виде, т.к. они водорастворимы. Часть гормонов транспортируется в комплексе с белками.

6. Действие гормонов. Белковые гормоны взаимодействуют с мембранными рецепторами и через систему внутриклеточных посредников регулируют активность ферментов, что влияет на интенсивность метаболизма в тканях мишенях. Механизм действия гормонов (рецепторы, посредники) детально рассмотрен в разделе ферменты.

7. Инактивация. Гормоны инактивируются гидролизом до АК в тканях мишенях, печени, почках и т.д. Время полураспада инсулина, глюкагона Т½ = 3-5мин, у СТГ Т½= 50 мин.

Детально обмен белковых гормонов рассмотрен в теме «углеводы» на примере инсулина.

 

Общий адаптационный синдром (ОАС): стадии, роль гормонов и изменения направления метаболизма в реализации адаптивных процессов в организме, особенности детского возраста.

 

ОБЩИЙ АДАПТАЦИОННЫЙ СИНДРОМ

АДАПТАЦИЯ (от лат. adaptatio - приспособляю) - приспособление организма к условиям существования. Целью адаптации является устранение либо ослабление вредного действия факторов окружающей среды: биологических, физических, химических и социальных.

Различают адаптацию специфическую и неспецифическую, а также биологическую, физиологическую и социально-психологическую.

Неспецифическаяадаптация обеспечивает активизацию разнообразных защитных систем организма, обеспечивающих адаптацию к любому фактору среды независимо от его природы. Неспецифическая адаптация возникает в начале воздействия неблагоприятного фактора, когда его характер не определен организмом.

Специфическая адаптация вызывает такие изменения в организме, которые направлены на устранение либо ослабление действия конкретного неблагоприятного фактора. Например, при гипоксии в крови увеличивается содержание эритроцитов, гемоглобина, происходит гипертрофия миокарда, увеличивается количество кровеносных сосудов, возрастает эффективность использования кислорода тканями. Специфическая адаптация возникает после неспецифической, когда организмом определен характер неблагоприятного воздействия.

Неспецифическая адаптация была изучена канадским физиологом Г. Селье (1936), на основании которой он разработал концепцию стресса.

Стресс (стресс-реакция), особое состояние организма человека и млекопитающих, возникающее в ответ на сильный внешний раздражитель - стрессор.

Стрессор - это фактор, вызывающий нарушение (или угрозу нарушения) гомеостаза.

В качестве стрессора может выступать физическое (холод, жара, повышенное или пониженное атмосферное давление, ионизирующее излучение), химическое (токсичные и раздражающие вещества), биологическое (усиленная мышечная работа, заражение микробами и вирусами, травма, ожог) или психическое (сильные положительные и отрицательные эмоции) воздействие.

Стресс возникает только у высших организмов, имеющих развитую нейроэндокринную систему.

Стресс может проявляться в виде двух синдромов: общего адаптационного синдрома и местного адаптационного синдрома.

Общийадаптационный синдром (ОАС) - совокупностью защитных реакций организма.

Помимо ОАС при стрессе развиваются и негативные для организма реакции, например, иммунодефицит, нарушение пищеварения, репродуктивной функции.

АОС развивается главным образом с участием симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем. Симпато-адреналовая система состоит из симпатической нервной системы и мозгового вещества надпочечников, выделяющего в кровь адреналин и норадреналин. В гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему входит гипоталамус, передняя доля гипофиза (аденогипофиз) и корковый слой надпочечников.

Стресс, ацетилхолин, серотонин стимулирует секрецию кортиколиберинсинтезирующим нейроном гипоталамуса кортиколиберина (41 АК, Т½=60 мин), а кортизол, ГАМК - ингибируют. Кортиколиберин воздействует на аденогипофиз, вызывая секрецию ПОМК (АКТГ, МСГ, эндорфины, липотропин). АКТГ стимулирует синтез кортикостероидов в коре надпочечников.

Стресс, норадреналин, эндорфины, серотонин, дофамин стимулируют синтез соматолиберина. Сомотолиберин стимулирует образование СТГ.

Стресс стимулируют синтез тиреолиберина, а кортикостероиды, СТГ, норадреналин, серотонин, эндорфины - ингибируют. Тиреолиберин стимулирует образование тиреоидных гормонов. При стрессе, как правило, количество тиреоидных гормонов снижается.

ОАС формируется при наличии нормально уровня кортикостероидов. Слишком высокий, или слишком низкий уровень кортикостероидов не позволяет развиться стресс-реакции, что резко ослабляет защитные силы организма и приводит к формированию определенных заболеваний (язвенная болезнь, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, психическая депрессия).

Признаки ОАС формируются под действием стрессора в течение нескольких суток. Главным морфологическим признаком сформировавшегося ОАС является классическая триада: разрастание коры надпочечников, уменьшение вилочковой железы и изъязвление желудка.

Развитие ОАС протекает в 3 стадии:

1. Стадия тревоги - характеризуется мобилизацией защитных сил организма. В стадии тревоги выделяют подстадию шока, когда происходит снижение адаптационных возможностей и противошока – когда происходит увеличение адаптационных возможностей. Стадия тревоги возникает через несколько минут после воздействия стрессора и продолжается 6-48 часов. В ней участвуют адреналин, вазопрессин, окситоцин, кортиколиберин, кортизол. Наблюдается резкое снижение количества секреторных гранул в коре и мозговом веществе надпочечников, эрозии ЖКТ, инволюция тимико-лимфатического аппарата, снижение жировой ткани, гипотония мышц, гипотермия, кожная гиперемия, экзофтальм.

2. Стадия резистентности состоит в частичном приспособлении, выявляется напряжение отдельных функциональных систем, особенно нейрогуморальных. В ней участвуют кортизол, СТГ. Наблюдается гипертрофия надпочечников, количество гранул в коре надпочечников значительно превышает исходное, нарушение полового цикла, задержка роста, лактации. Преобладает катаболизм, атрофия, некроз.

3. Стадия адаптации или истощения. Количество гранул в коре надпочечников вновь уменьшается. Состояние организма либо стабилизируется и наступает устойчивая адаптация, либо в результате истощения ресурсов организма возникает срыв адаптации. Конечный результат зависит от характера, силы, продолжительности действия стрессоров, индивидуальных возможностей и функциональных резервов организма.

При адаптации увеличивается количество анаболических гормонов (инсулин, СТГ, половые гормоны), которые стимулируют анаболизм, устраняя негативные катаболические последствия начальных реакций стресса.

При истощении происходит снижение гормонов адаптации. Накопление повреждений.

В зависимости результата ОАС выделяют понятие эустресс и дистресс. Эустресс – это стресс, при котором адаптационные возможности организма повышаются, происходит его адаптация к стрессовому фактору и ликвидация самого стресса. Дистресс – это стресс, при котором адаптационные возможности организма снижаются. Дистресс приводит к развитию болезней адаптации.

Устойчивость организма к стрессору при ОАС возрастает за счет:

1. Мобилизации энергетических ресурсов: повышение в крови уровня глюкозы, жирных кислот, аминокислот и кетоновых тел.

Мобилизация энергоресурсов реализуется за счет:

· Активация катаболизма белков в периферических (непеченочных) тканях с образованием АК (кортизол).

· Активации в печени глюконеогенеза из АК (кортизол, адреналин);

· Активации гликогенолиза в печени (адреналин, вазопресин);

· Снижение потребления глюкозы из крови инсулинзависимыми тканями, переключение их на альтернативные субстраты. (кортизол, адреналин, дефицит инсулина (вызывают адреналин, кортизол, СТГ)). Например, мышцы переключаются на свою глюкозу (из гликогена) и жирные кислоты крови.

· Активация липолиза ТГ с образованием жирных кислот (липотропин, адреналин, норадреналин, кортизол, АКТГ);

2. Увеличение эффективности внешнего дыхания. Расширение бронхов (норадреналин, адреналин).

3. Усиление и централизация кровоснабжения. Повышение частоты и силы сердечных сокращений, повышение АД (адреналин). Повышение содержания в крови эритроцитов, гемоглобина, белков (адреналин, кортизол). Происходит улучшение кровоснабжения мозга за счет ухудшения кровоснабжения кожи, неработающих мышц, периферических органов (вазопрессин, адреналин)

Мобилизация энергоресурсов и усиление газообмена обеспечивает значительное увеличение основного обмена при стрессе (до 2 раз).

4. Активации работы ЦНС. При ОАС улучшается ориентация (АКТГ, норадреналин), память (АКТГ, вазопрессин), двигательная активность (кортиколиберин), появляется страх (кортиколиберин, адреналин), тревога (кортиколиберин, адреналин, вазопрессин, норадреналин), агрессия, гнев (норадреналин),

5. Снижение чувства боли (окситоцин, вазапрессин).

5. На случай возможной кровопотери происходит увеличение свертывающей способности крови (вазопрессин, глюкокортикоиды, андрогены) и задержка в организме воды (вазопрессин, альдостерон).

7. Подавление воспалительных реакций (кортизол). Снижение простагандинов, проницаемости капилляров, увеличение стабильности лизосом.

3. Снижение пищевого поведения и полового влечения (кортиколиберин).

Негативные реакции стресса проявляются в:

1. подавлении иммунитета (кортизол). Снижение лимфоцитов, базофилов, эозинофилов. Подавление синтеза антител, фагоцитоза лейкоцитами и клетками РЭС, пролиферации фибробластов, миграции лейкоцитов. Наблюдается ухудшается заживление ран, развиваются эрозии. Иммунодефицит способствует стимуляции роста и местазирования опухолей.

2. нарушении репродуктивной функции. Кортизол подавляет образование лютеинизирующего гормона, тестостерона.

3. нарушении пищеварения (кортизол). Снижается образование слюны, моторика ЖКТ, запираются сфинктеры, возникает анорексия (адреналин). Активируется продукция желудочного и поджелудочного соков, соляной кислоты, снижается образование муцинов, возникает синдром агрессивного желудка, что может приводить к язвам ЖКТ.

4. активации ПОЛ (адреналин).

5. Избыток в крови жирных кислот может вызывать кетоацидоз, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию (развитие атеросклероза) (липотропин, адреналин, норадреналин, кортизол, АКТГ).

6. деградацию тканей при высоком катаболизме белков (кортизол, адреналин).

Негативное влияние стресса снижается в результате:

1. Синтеза гликогена, белков, нуклеиновых кислот в печени (кортизол, СТГ).

2. стимуляции липогенеза, что сдерживает повышение в крови жирных кислот, развитие кетоацидоза, атеросклероза (кортизол, окситоцин, вазопрессин).

3. гормоны удовольствия – эндогенный опиоиды (эндорфины) улучшают эмоциональную окраску стресса, кортикоиды вызывают эйфорию.

4. Анаболические гормоны (инсулин, СТГ, половые гормоны) при развитии адаптации активируют анаболизм, устраняя негативные катаболические последствия начальных реакций стресса.

 

66.Механизмы действия гормонов различных классов - химическая природа, метаболические и физиологические эффекты (а – г):
гормоны гипоталамуса (либерины, статины)
тропные гормоны гипофиза; СТГ, ЛТГ
ТТГ - тиреоидные гормоны, Метаболизм йода в организме.
АКТГ - глюкокортикостероиды
половые гормоны

Б) СТГ.

Действие гормона. Рецепторы к СТГ есть в печени, адипоцитах, яичках, желтом теле, скелетных мышцах, хрящевой ткани, мозге, легких, поджелудочной железе, кишечнике, сердце, почках, СТГ – соматотропный гормон (гормон роста), одноцепочечный полипептид из 191 АК, имеет 2 дисульфидных мостика. Синтезируется в передней доли гипофиза как классический белковый гормон. Секреция импульсная с интервалами в 20-30 мин.

Регуляция. Стимулируют синтез СТГ стресс, физические упражнения, гипогликемия, голодание, белковая пища, аргинин. Стресс, норадреналин, эндорфины, серотонин, дофамин стимулируют синтез соматолиберина. Сомотолиберин стимулирует образование СТГ.

Под действием СТГ в тканях вырабатываются пептиды - соматомедины. Соматомедины или инсулиноподобные факторы роста (ИФР) обладают инсулиноподобной активностью и мощным ростстимулирующим действием. Соматомедины обладают эндокринным, паракринным и аутокринным действием. Они регулируют активность и количество ферментов, биосинтез белков.

ИФР-1 (соматомедин С) одноцепочечный полипептид, 70 АК, основная реакция. Образующийся в печени ИФР-1, через гипофиз и гипоталамус ингибирует синтез СТГ.

ИФР-2 (соматомедин А) одноцепочечный полипептид, 67 АК, кислая реакция.

В крови соматомедины транспортируются в основном в комплексе с белками.

 

лимфоцитах. Действует через инозитолтрифосфатную систему.

Кратковременных эффекты СТГ: В адипоцитах активируется потребление глюкозы и липогенез, что снижает уровень глюкозы в крови.

Долговременные эффекты СТГ: В адипоцитах усиливается липолиз, повышается в крови концентрация жирных кислот (при дефиците инсулина повышается в крови концентрация кетоновых тел). В печени ускоряется глюконеогенез, а в адипоцитах, мышцах снижается потребление глюкозы, что вызывает гипергликемию.

Основное действие СТГ направлено на регуляцию обмена белка, процесса роста и развития организма. СТГ усиливает транспорт АК в мышцы, синтез белка в костях, хрящах, мышцах, печени и т.д. СТГ увеличивает количество РНК, ДНК, общее число клеток. СТГ увеличивает рост костей, соединительной ткани, мышц и внутренних органов.

Инактивация. Катаболизм СТГ происходит гидролизов до АК в тканях мишенях. Т½ СТГ=50 мин.

В)

ОБМЕН ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ