Неподавляемая инсулиноподобная активность

До появления методов радиоиммунологического анализа инсулин в сыворотке определяли in vitro по поглощению глюкозы эпидидимальной жировой тканью или диафрагмой крыс. Последующие определения показали, что только 10% от общей инсулиноподоб­ной активности, находимой с помощью биологических методов, со­ответствует истинному инсулину поджелудочной железы, судя по результатам применения радиоиммунологических методов. Остальная присутствующая в крови инсулиноподобная активность со­хранялась после панкреатэктомии или при добавлении инсули­новых антител и поэтому получила название неподавляемой инсу­линоподобной активности (НИПА). По растворимости в кислом этаноле были выделены два компонента НИПА: НИПАр — мень­ший компонент, растворимый в кислом этаноле, и НИПАн — бо­лее крупный полипептид (с молекулярной массой приблизитель­но 100 000), не растворимый в кислом этаноле.

Недавно НИПАр была очищена в большей степени, причем оказалось, что она состоит из двух полипептидов (с молекуляр­ной массой около 7500), обладающих инсулиноподобной стиму­лирующей рост активностью на фибробластах куриного эмбриона (ускорение размножения клеток и синтеза ДНК), и поэтому получили название инсулиноподобных факторов роста I и II (ИФР I и II) [101]. Неожиданной находкой оказалась широкая гомо­логия между ИФР I и II, с одной стороны, и первичной струк­турой А- и В-цепей инсулина, с другой. (рис. 10—24). Отмечена также гомология третичных структур, за счет чего и происходит перекрестная реякпист с, инсулиновыми рецепторами..

В жировой ткани ИФР I и II проявляют 1/60 долю биологи­ческой активности инсулина и действуют за счет своего слабого сродства к инсулиновым рецепторам. В отличие от этого в мыш­це и фибробластах их активность более высока и опосредуется взаимодействием с собственными рецепторами ИФР.

Синтез ИФР происходит в печени и контролируется секреци­ей гормона роста. Уровень ИФР в плазме снижается при гипо­питуитаризме и повышается при акромегалии. Кроме того, как уже отмечалось, ИФР очень близки или идентичны соматомединам — семейству соединений, выступающих в роли медиаторов действия гормона роста на различные клетки-мишени. Как и со­матомедины, ИФР I и II стимулируют поглощение сульфата хрящевой тканью (являясь «сульфирующими факторами»), обладают митогенной активностью, и их синтез зависит от присутствия гормона роста. Выяснение первичной структуры соматомединов должно помочь точной оценке их близости к ИФР I и II.

 

 

Рис. 10—24. Первичная структура проинсулина человека (ПИЧ) и инсулино­подобных факторов роста (ИФР) I и II. Участки, ограниченные сплошными линиями, включают одинаковые аминокислотные остатки в ИФР I и II; участки, ограниченные пунктирными линиями, включают аминокислотные остатки, одинаковые в ПИЧ и ИФР I и/или II (по Zapf J. et al., Metabolism, 1978, 27, 1803).

 

Предполагалось, что гипогликемия у больных с внепакреатическими опухолями в отсутствие повышения радиоиммунологически определяемого инсулина обусловлена НИПАр [102]. Однако с помощью более специфических методов определения эти данные подтвердить не удалось [101].

ПАНКРЕАТИЧЕСКИЙ ПОЛИПЕПТИД

В 1975 г. Chance и соавт, сообщили об экстракции кислым эта­нолом из поджелудочной железы человека с последующим выде­лением из этих экстрактов соединения, состоящего из 36 амино­кислотных остатков. С помощью иммуногистохимических иссле­дований это вещество, названное панкреатическим полипептидом, было найдено в островковых клетках, отличающихся от a-, b- и D-клеток. Применив радиоиммунологический метод, Floyd и сотр. показали, что прием белковой пищи, голодание, физическая на­грузка и гипергликемия способствуют увеличению содержания этого полипептида в плазме. Повышение его уровня наблюдали также при диабете и у больных с инсулиномами [103]. Физио­логические эффекты панкреатического полипептида в обмене ве­ществ пока не установлены.