Глава 9. Противовоспалительные средства

 

Воспаление является универсальной реакцией организма на воздействие разнообразных повреждающих факторов: физических, химических, бактериальных, вирусных и других. При этом возникает очаг поражения, в котором образуются медиаторы воспаления: простагландины, гистамин, серотонин, лейкотриены и других биологически активные вещества, стимулирующие дальнейшее развитие воспалительного процесса. Это сопровождается отеком органа, повышением температуры, изменениями кровеносных сосудов, болевым синдромом.

Классификация противовоспалительных средств:

· Стероидные

· Нестероидные

· Базисные противоревматические средства

Противовоспалительные средства влияют на образование биологически активных веществ из фосфолипидов клеточных мембран, принимающих участие в воспалительном процессе. Основная направленность действия таких веществ сводится к следующему:

1)Ингибирование фосфолипазы А₂, контролирующей образование простагландинов и лейкотриенов (стероидные противовоспалительные средства (СПВС) – глюкокортикоиды);

2)Ингибирование циклооксигеназы, регулирующей биосинтез простагландинов, тромбоксана, простациклина (нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (рис.51).

Противовоспалительные средства оказывают действие на синтез и выделение медиаторов воспаления, устраняют воспалительный процесс, не влияя на причину воспалительной реакции.

 

 

Рис. 51 «Каскад арахидоновой кислоты» и механизм действия ПВС

 

К стероидным противовоспалительным средствам относятся глюкокортикоиды. Механизм их противовоспалительного действия связан с угнетением синтеза простагландинов через блокаду активности фермента фосфолипазы А₂, необходимой для синтеза арахидоновой кислоты. Они стабилизируют мембрану клеток, угнетают образование простагландинов и лейкотриенов, снижают проницаемость стенок сосудов и обладают наиболее выраженным противовоспалительным действием.

Эти лекарственные средства назначают при неэффективности НПВС при ревматоидном артрите, миозитах, коллагенозах и др. (см. «Гормональные лекарственные средства коры надпочечников»).

Механизм противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных средств заключается в ингибировании синтеза простагландинов путем угнетения активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). НПВС – лекарственные средства, проявляющие противовоспалительное, болеутоляющее, жаропонижающее действие. К ним относятся ненаркотические (неопиоидные) анальгетики (см. «Анальгетики»). Их применяют при ревматических заболеваниях, травмах, ушибах, почечной и печеночной колике, радикулитах, лихорадке, болевом синдроме различной этиологии.

В связи с тем, что существует как минимум две разновидности ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), НПВС классифицируют следующим образом:

1. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

Производные индолуксусной кислоты (индометацин);

Производные гетероарилуксусной кислоты (кеторолак);

Производные фенилуксусной кислоты (диклофенак-натрий, ацеклофенак);

Производные пропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен, напроксен);

Оксикамы (пироксикам, лорноксикам, теноксикам);

Кислота ацетилсалициловая – в средних и высоких дозах.

2. Селективные ингибиторы ЦОГ-1:

Кислота ацетилсалициловая – в малых дозах.

3.Селективные ингибиторы ЦОГ-2:

Коксибы (целекоксиб, рофекоксиб);

Мелоксикам;

Нимесулид.

4. Другие НПВС

Этодолак;

Флупиртин;

L-лизина эсцинат;

Диметилсульфоксид.

Производные индолуксусной кислоты. Индометацин (метиндол, индовис) – один из наиболее эффективных НПВС с выраженной противовоспалительной активностью. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, выпускается в различных лекарственных формах. Назначается 3–4 раза в день.

Является токсичным препаратом. Нежелательные побочные эффекты проявляются в изъязвлении слизистой оболочки, желудочных кровотечениях, угнетении кроветворения (лейкопения, апластическая анемия), головной боли, депрессии, галлюцинациях, нарушении зрения, изменении хрящей. Неблагоприятное влияние наблюдается у значительной части больных – 30-50%.

Индометацин входит в состав комбинированных мазей и гелей для лечения тромбофлебитов, варикозной болезни «Индотрозин», «Индовазин», «Индовенол», «Индорутин» в сочетании с венотониками, а также в состав таблеток «Дифметре», применяемых при мигрени.

Производные фенилуксусной кислоты. Диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен, дикломакс, румакар, вурдон, фелоран, алмирал, наклофен) является одним из наиболее эффективных противовоспалительных средств. Обладает также болеутоляющим и жаропонижающим действием. Нежелательные эффекты проявляются в меньшей степени. Выпускается в разных лекарственных формах системного и местного действия.

«Паноксен», «Парадик CNS», «Аспазмик» – комбинированные ЛС с парацетамолом. Выпускается ЛС «Диклопентил» в сочетании с пентоксифиллином, мазь с хондроитином «Хондроарт», применяемых при заболеваниях суставов и позвоночника.

Более выражены все эффекты у Диклофенака-калия (катафаст), который является более безопасным НПВС и может использоваться для длительного лечения заболеваний суставов.

Ацеклофенак (аэртал, ацеклон) оказывает противовоспалительное и анальгезирующее действие. Применяется для симптоматической терапии боли и воспаления при артритах и других заболеваниях опорно-двигательного аппарата.

Непафенак (неванак) – глазные капли для устранения боли и воспалительных явлений после экстракции катаракты.

Для защиты слизистой желудка при применении НПВС одновременно может использоваться ЛС простагландинов Мизопростол, а также выпускается комбинированный препарат «Артротек» (диклофенак+ мизопростол). Для предупреждения отрицательного воздействия НПВС на желудок промышленность выпускает таблетки, покрытые кишечнорастворимыми оболочками. Используются также ЛС для местного применения (мази, кремы, гели).

Производные гетероарилуксусной кислоты. Кеторолак (кетанов, кеторол, кетоноф-ЛФ) наиболее эффективен как болеутоляющее средство и в этом отношении сопоставим с опиоидными анальгетиками. Противовоспалительное действие выражено у него в небольшой степени. Применяется для подавления боли в послеоперационном периоде, при опухолях, травмах, почечной колике. Выражено отрицательное влияние на ЖКТ и почки.

Производные пропионовой кислоты. Ибупрофен (ибуфен, нурофен, долгит, педеа, МИГ) оказывает болеутоляющее и жаропонижающее действие. Эффективен при приеме внутрь. Менее выражено противовоспалительное действие. Является малотоксичным. Наиболее типичными осложнениями являются тошнота, понос, боли в животе. Входит в состав комбинированных анальгетиков-антипиретиков: «Брустан», «Ибуклин», «Брус», «Ибузам», «Ибумет» в сочетании с парацетамолом, применяемых при лихорадке, головной и зубной боли, болевом синдроме при радикулитах, невралгии, ожогах и др., в состав таблеток «Спазматон Нео» со спазмолитиками, применяемых при спазматических, суставных болях, капсул «Хондрозамин нео» для лечения остеоартрозов.

Кетопрофен (фастум, кетонал, ОКИ, фастомед, ультрафастин, топогель) по структуре и действию близок к ибупрофену и диклофенаку. Обладает несколько более выраженным анальгетическим действием. Чаще применяется в виде мазей, гелей.

Напроксен (напрофф) оказывает более продолжительное действие, назначается 2 раза в сутки. Обладает противовоспалительным, болеутоляющим и жаропонижающим действием. Обычно хорошо переносится.

Оксикамы. Пироксикам (роксикам), Лорноксикам (ксефокам), Теноксикам (окситен, артоксан) оказывают выраженное болеутоляющее действие. Отличаются более длительным эффектом, назначаются 1-2 раза в сутки. Могут вызвать диспептические явления, кожные аллергические реакции, желудочные кровотечения, боль в животе, нарушение функции печени, головная боль, сонливость.

Другие НПВС. Флупиртин (катадолон) обладает сильным болеутоляющим действием и применяется для лечения острых и хронических болей различного происхождения.

Этодолак (этодин форт) подавляет синтез простагландинов и брадикинина и также обладает выраженным анальгетическим действием.

L-лизина эсцинат стабилизирует фосфолипиды мембран и препятствует образованию арахидоновой кислоты. Проявляет выраженное противоотечное, противовоспалительное действие.

Диметилсульфоксид (димексид) – противовоспалительный препарат для наружного применения. Улучшает метаболические процессы в очаге воспаления, проявляет умеренное антисептическое и фибринолитическое действие. При применении быстро проникает через биологические мембраны, обеспечивает глубокое проникновение веществ через кожу и слизистые оболочки.

Бензидамин (оро тон) – НПВС для местного применения, которое стабилизирует клеточные мембраны, ингибирует циклооксигеназу и угнетает синтез простогландинов. Выпускается в спрее для горла. Оро тон проявляет также антисептическое действие, проявляя активность в отношении целого ряда патогенных микроорганизмов. ЛС свободно проникает через слизистую оболочку в воспалительный очаг. Оказывает обезболивающее действие, способствует регенерации слизистой оболочки.

Из побочных эффектов отмечаются сухость и жжение во рту, онемение слизистой.

Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) угнетают активность фермента и синтез простагландинов в очаге воспаления, поэтому в значительно меньшей степени вызывают нежелательные побочные эффекты со стороны желудка, крови и других органов.

К этой группе относятся Мелоксикам (мовалис, мовалокам, оксимал, ревмоксикам, актамелокс, мелбек), Нимесулид (найз, нимесил, месулид, найсулид, нисит, нимесубел). Назначают их при ревматоидном артрите, артрозах и других аналогичных заболеваниях 1 раз в сутки. Они обладают противоотечным, противовоспалительным, анальгезирующим, жаропонижающим действием.

«Диган» - комплексное ЛС, в состав которого входят нимесулид и спазмолитик дицикломин. Применяется для купирования боли, обусловленной спазмом гладких мышц, а также при мышечной, суставной боли.

Высокоселективныминеконкурентными ингибиторами ЦОГ-2 являются Рофекоксиб (рофил), Целекоксиб (целебрекс), Эторикоксиб (аркоксиа). Рекомендуются при остеоартрите, ревматоидном артрите, при болях слабой и средней интенсивности. Из побочных эффектов проявляются аллергические реакции, кардиотоксичность, нефротоксичность.

К базисным противоревматическим средствам относятся препараты золота (Ауронофин), D-пеницилламин (купренил), Гидроксихлорохин (иммард), Сульфасалазин, Метотрексат, Лефлуномид (арава, элафра), Инфликсимаб (ремикейд, фламмэгис), Такролимус (програф, адваграф), Ритуксимаб (мабтера), Тоцилизумаб (актемра) и другие иммунодепрессанты. Общим свойством этих ЛС является способность тормозить развитие костных эрозий и деструкцию хрящей суставов при развитии неспецифических воспалительных реакций. Они оказывают сложное непрямое влияние на воспалительный процесс, опосредованное через патогенетические факторы иммунного звена воспаления: подавляют формирование лимфоцитов, лимфокинов, снижают активность Т- и В-клеток. Терапевтический эффект развивается медленно (в течение 10-12 недель) и сохраняется в течение нескольких месяцев после отмены. Применяются для длительного лечения ревматоидного полиартрита и других аутоиммунных заболеваний (табл.33).

 

Таблица 33. Формы выпуска и способы применения ЛС

 

Название ЛС, синонимы	Формы выпуска	Способы применения
Ibuprofenum (Ibufenum)	Таблетки (драже) 0,2; 0,4; 0,6; 0,8	По 0,4-0,8 3 раза в сутки
Мазь (крем, гель) 5% - 20,0; 50,0 Суспензия 120 мл	Для втирания в суставы   По 1 мерной ложке при лихорадке
Diclofenac–natrium (Voltarenum)	Таблетки (драже) 0,025; 0,05; 0,1	По 1-2 таблетки (драже 2-3 раза сутки после еды
Ампулы 2.5% раствор – 3 мл	В мышцу по 2-3 мл 1-2 раза в сутки
Суппозитории 0,025; 0,05; 0,1	По 1 свече в прямую кишку 1-2 раза в сутки
Мазь (крем, гель) 1% –15,0; 20,0; 30,0; 40,0; 50,0	Втирать в пораженные участки 2-4 раза в сутки
Aceclofenacum (Airtalum)	Таблетки 0,1	По 1 таблетке 2 раза в день после еды
Naproxenum (Naproff)	Таблетки 0,25; 0,5; 0,75	По ½ - 1 таблетке 2 раза в сутки после еды
Суппозитории 0,25; 0,5	По 1 свече в прямую кишку на ночь
Meloxicamum (Movalisum)	Таблетки 0,0075; 0,015   Суппозитории 0,015	По 1 таблетке 1 раз в сутки (во время еды) В прямую кишку на ночь
Nimesulidum (Nize)	Таблетки 0,1   Пакеты 2,0	По 1-2 таблетки 1-2 раза в сутки после еды По 1 пакету 2 раза в день, растворив в 1/3 стакана воды
Ketorolacum (Ketanov, Ketorolum)	Таблетки 0,005; 0,01   Ампулы 1,5%; 3% раствор – 1мл	По 2-3 таблетки при болях после еды В мышцу (в вену) по 1мл
«Ibuclinum»	Официнальные таблетки	По 1 таблетке 2-3 раза в сутки после еды
Etoricoхibum (Arcoxia)	Таблетки 0,06; 0,09; 0,12	По 1 таблетке 1 раз в сутки
L-Lysini aescinatum	Ампулы 0,1% раствор – 5 мл	По 5-10 мл в вену на изотоническом растворе натрия хлорида
Flupirtinum (Katadolonum)	Капсулы 0,1	По 1 капсуле 2 раза в день

Контрольные вопросы и задания

1.В чем заключается механизм действия стероидных и нестероидных противовоспалительных средств? Их влияние на ферменты.

2.Что такое циклооксигеназа (ЦОГ)? Ее влияние в развитии воспалительного процесса. Типы ЦОГ.

3.Классификация НПВС на неселективные и селективные ингибиторы ЦОГ.

4.Показания к применению противовоспалительных средств, их побочные нежелательные эффекты и профилактика.