Сульфаниламидные лекарственные средства

Сульфаниламидные средства являются производными амида сульфаниловой кислоты. Химиотерапевтическая активность сульфаниламидов была обнаружена в 30-х годах ХХ века, когда немецкий исследователь Домагк открыл и предложил для медицинского применения пронтозил или красный стрептоцид, за что ему была присуждена Нобелевская премия.

Механизм действия сульфаниламидов связан с конкурентным антагонизмом с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК) – фактором роста и развития микробной клетки. ПАБК необходима для синтеза нуклеиновых кислот микроорганизмов. Благодаря схожести структуры ПАБК сульфаниламидные ЛС вытесняют ее и вместо ПАБК захватываются микробной клеткой, тем самым задерживают рост и развитие микроорганизмов. Для получения терапевтического эффекта сульфаниламиды необходимо назначать в дозах, достаточных для предупреждения возможности использования микроорганизмами ПАБК, находящиеся в тканях.

Активность сульфаниламидов снижается в гнойном содержимом, крови, где наблюдаются высокие концентрации ПАБК. Активность их снижается также в присутствии веществ, распадающихся с образованием ПАБК (новокаин, бензокаин, производные сульфонилмочевины), при совместном назначении с фолиевой кислотой и лекарственными средствами, участвующими в ее синтезе.

Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Спектр действия этих соединений довольно широк и включает следующих возбудителей инфекций: грамположительные и грамотрицательные бактерии (стрептококки, пневмококки, гонококки, менингококки, кишечная палочка, шигеллы, возбудители сибирской язвы, чумы, дифтерии, бруцеллеза, холеры, газовой гангрены, туляремии), простейшие (плазмодии малярии, токсоплазмы), хламидии, актиномицеты.

При всасывании из ЖКТ распределяются в тканях, обнаруживаются в спинномозговой жидкости, проникают в полость суставов, проходят через плаценту. Выделяются сульфаниламиды из организма главным образом почками.

Сульфаниламидные средства применяются для лечения инфекционных заболеваний разной локализации. Некоторые сульфаниламиды плохо всасываются из кишечника, создают в нем высокую концентрацию и активно подавляют кишечную микрофлору.

Вызывают нежелательные побочные эффекты: аллергические реакции (сыпь, дерматит, лихорадку), диспептические расстройства (тошноту, рвоту, снижение аппетита), кристаллурию (ацетилированные продукты могут выпадать в почках в виде кристаллов и закупоривать мочевые пути), нарушение функции почек, лейкопению, анемию, нервно-психические расстройства. Для предупреждения кристаллурии рекомендуется обильное щелочное питье (до 3 л в сутки).

Противопоказаны сульфаниламиды при повышенной чувствительности к ним, нарушении выделительной функции почек, заболеваниях системы крови, поражении печени, беременности.

В настоящее время сульфаниламиды применяются ограниченно. Из них используются следующие группы:

Сульфаниламиды местного действия. Сульфацетамид (сульфацил-натрий, альбуцид) хорошо растворим в воде. Применяется местно в глазной практике в виде капель, мазей для лечения конъюнктивитов, блефаритов, гнойных язв роговицы, для лечения ран.

Сульфаниламид (стрептоцид) для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи, язв, ран применяют в виде мази, линиментов, порошка. Входит в состав комбинированной мази «Сунорэф», аэрозоля «Ингалипт».

Мази «Дермазин», «Аргосульфан», «Силвадерм», «Эбермин», «Сульфаргин» содержат в своем составе сульфадиазин серебра и также применяются при инфицированных ранах, язвах, пролежнях.

Сульфаниламиды, не всасывающиеся из ЖКТ. Фталилсульфатиазол (фталазол) – порошок, практически нерастворимый в воде. В кишечнике отщепляется сульфаниламидная часть молекулы – норсульфазол. Токсичность у него низкая, переносится хорошо. Назначают 4-6 раз в день при кишечных инфекциях: сальмонеллезе, дизентерии и др.

Сульфагуанидин (сульгин) действует аналогично фталазолу.

Комбинированные лекарственные средства сульфаниламидов. Наиболее часто используется комбинация сульфаниламидов с триметопримом. Триметоприм блокирует переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. В подобной комбинации повышается антимикробная активность и эффект становится бактерицидным (рис.57).

 

ПАБК

(пара-аминобензойная кислота)

 

 

Сульфаниламиды

Дигидрофолиевая кислота

 

Триметоприм

Тетрагидрофолиевая кислота

 

 

Пуриновые и пиримидиновые

основания

 

 

РНК и ДНК

 

Рис. 57. Механизм действия сульфаниламидов и триметоприма

 

Ко-тримоксазол (бисептол, бактрим) представляет собой сочетание сульфаметоксазола и триметоприма. ЛС хорошо всасывается из ЖКТ, продолжительность эффекта около 8-12 часов. Выделяется в основном почками. Назначают 2 раза в сутки при инфекциях дыхательных путей, кишечных, ЛОР-инфекциях, мочеполовой системы и др.

Побочные эффекты такие же, как у других сульфаниламидов.

Созданы ЛС, сочетающие в своей структуре фрагменты сульфаниламида и салициловой кислоты. К ним относятся Салазопиридазин (салазодин, сульфасалазин). Эти ЛС обладают антибактериальным и противовоспалительным действием. Применяют при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона (гранулематозный колит) внутрь и ректально. При применении возможны аллергические реакции, лейкопения, анемия.

По тем показаниям применяется ЛС, содержащие 5-аминосалициловую кислоту - Месалазин (месакол, салофальк, пентаса). Вызывает меньше побочных эффектов, чем салазопиридазин.

Производные нитрофурана

Производные нитрофурана являются противомикробными средствами широкого спектра действия, они эффективны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, анаэробов, простейших, риккетсий, грибков. К ним устойчивы синегнойная палочка, микобактерии туберкулеза, вирусы.

Нитрофураны нарушают процессы тканевого дыхания у микроорганизмов и оказывают бактериостатическое действие.

Нитрофураны хорошо всасываются из ЖКТ, приблизительно равномерно распределяются в тканях. В спиномозговую жидкость проникают плохо. Выделяются с мочой почками, частично с желчью в просвет кишечника.

Применяют в основном для лечения инфекций кишечника и мочевыводящих путей, а некоторые – местно в качестве антисептиков (фурацилин).

К основным нежелательным побочным эффектам в результате приема нитрофуранов внутрь относятся диспептические и аллергические реакции, головокружение. Они обладают тетурамоподобным действием (повышают чувствительность организма к алкоголю). С целью уменьшения побочных эффектов при приеме производных нитрофурана рекомендуется обильное питье, прием ЛС после еды, витамины группы В. Противопоказаны при тяжелых заболеваниях почек, печени, сердца, повышенной чувствительности к нитрофуранам, беременности, лактации.

Нитрофурантоин (фурадонин) обладает широким спектром противомикробного действия, высокоактивен в отношении стафиллококка и кишечной палочки. Обнаруживается в высокой концентрации в моче, поэтому применяется при инфекциях мочевых путей. Кроме того, фурадонин выделяется с желчью и может использоваться при холециститах.

Фуразидин (фурагин), Фурагин растворимый (фурамаг) обладают широким спектром действия. Применяют при острых и хронических уретритах, циститах, пиелонефритах и других инфекциях мочевыводящих путей и почек в таблетках.

Фуразолидон угнетает рост и размножение грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Плохо всасывается из ЖКТ. Особенно активен по отношению к грамотрицательным микробам, в частности к возбудителям кишечных инфекций. Обладает противотрихомонадной и противолямблиозной активностью. Применяют при кишечных инфекциях, сепсисе, трихомонадных кольпитах, лямблиозе, инфицированных ожогах и др. Иногда используется для лечения алкоголизма.

Таким же действием обладает Нифуроксазид (стопдиар, энтеросепт), который выпускается в таблетках и детской суспензии.

Нитрофурал (фурацилин) используется в виде водных, спиртовых растворов, мазей как антисептическое средство для обработки ран, полосканий и промываний полостей, при гнойно-воспалительных процессах на коже. Перорально в таблетках может применяться для лечения дизентерии, инфекций мочевых путей.

 

Производные нитроимидазола

Проявляют бактерицидное действие в отношении всех анаэробов, простейших, Helicobacter pylori. В отношении аэробных бактерий и грибов неактивны. Являются универсальными противопротозойными средсвами. При приеме внутрь быстро и полно всасываются, проникают во все ткани, в том числе проходят через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Метаболизируются в печени, выводятся с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов, окрашивая ее в красно-коричневый цвет.

Метронидазол (трихопол, клион, метрогил) назначают при трихомониазе, лямблиозе, внеклеточном амебиазе, язвенной болезни желудка и других заболеваниях. Назначают внутрь, парентерально, ректально, местно. Метронидазол входит в состав вагинальных суппозиториев «Румизол», «Клион Д», «Нео Пенотран» и др., а также в состав стоматологического геля «Метромезол-дент», «Метродент» для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта.

Из побочных эффектов чаще всего отмечаются диспептические явления (нарушение аппетита, металлический привкус, диарея, тошнота), может вызвать нарушение со стороны ЦНС (нарушение координации движений, судороги). Оказывает тетурамоподобное действие, несовместим с алкоголем.

К производным нитроимидазолов относится также Тинидазол (фазижин), Орнидазол (орнизол), Ниморазол (наксоджин). Они действуют более продолжительно, чем метронидазол.

 

Хинолоны

Хинолоны делятся на:

1-е поколение – нефторированные (производные 8-оксихинолина, произвлдные нафтиридина);

2-е поколение – фторированные (фторхинолоны )

Производные 8-оксинолина. ЛС обладают широким спектром противомикробного действия, а также противогрибково и противопротозойной активностью.

Механизм антибактериального действия состоит в нарушении синтеза белка микробных клеток. Применяют ЛС оксихинолинов при кишечных инфекциях, инфекциях мочеполовой системы и др.

Различают ЛС производные 8-оксихинолина плохо всасывающиеся и хорошо всасывающиеся из ЖКТ.

Интетрикс плохо всасывается из пищеварительного канала. Эффективен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных патогенных кишечных бактерий, грибов рода Candida. Принимают при острой диарее, кишечном амебиазе. Малотоксичен.

Нитроксолин (5-НОК) быстро всасывается из ЖКТ и выделяется почками в неизмененном виде. Применяют при инфекциях мочевыводящих путей, вызванных различными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами. Назначают внутрь. Из побочных эффектов возможны диспептические явления, невриты. При приеме нитроксолина моча приобретает ярко-желтый цвет.

Хлорхинальдол (хлорхинальдин) – ЛС местного действия. Выпускается в виде таблеток для рассасывания для лечения заболеваний горла, а также входит в состав вагинальных таблеток «Гиналгин». Обладает антибактериальной, противогрибковой, противопротозойной активностью.

Производные нафтиридина. Кислота налидиксовая (невиграмон) проявляет сильное антибактериальное действие в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Синегнойная палочка, грамположительные возбудители и анаэробы устойчивы к налидиксовой кислоте.

В зависимости от концентрации действует бактерицидно и бактериостатически. Хорошо всасывается при приеме внутрь, выделяется с мочой в неизмененном виде. Применяют при инфекциях мочевых путей, особенно острых формах 4 раза в сутки. Иногда возможны диспептические расстройства, аллергические реакции, фотодерматозы.

Противопоказана кислота налидиксовая при нарушении функции печени, почек, беременности, детям до 2-х лет.

Кислота оксолиниевая и кислота пипемидиевая (палин) аналогич­ны по фармакологическому действию кислоте налидиксовой.

Фторхинолоны. Эти ЛС являются производными хинолона, содержащими в структуре атомы фтора. Являются высокоактивными антибактериальными средствами широкого спектра действия. Влияют на метаболизм ДНК бактерий. Оказывают бактерицидное действие на аэробные грамотрицательные бактерии, несколько слабее действуют на грамположительных возбудителей. Активны в отношении микобактерий туберкулеза, хламидий и атипичных бактерий.

Фторхинолоны хорошо всасываются и эффективны при приеме внутрь, выделяются почками чаще в неизмененном виде. Проникают в различные органы и ткани, проходят через гематоэнцефалический барьер.

Применяются при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, почек, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, ЛОР-инфекциях, менингите, туберкулезе, сифилисе и других заболеваниях, вызванных микроорганизмами, чувствительными к фторхинолонам.

Привыкание микроорганизмов к фторхинолонам развивается относительно медленно.

Могут вызвать нежелательные побочные явления: головокружение, бессонницу, фотосенсибилизацию, лейкопению, изменение хрящей.

Противопоказаны при беременности, лактации, до 18 лет.

Ф т о р х и н о л о н ы 1-го п о к о л е н и я – ЛС системного действия: Ципрофлоксацин (ципробай, ципролет, ципринол), Пефлоксацин (абактал), Норфлоксацин (норбактин, нолицин, нормакс), Офлоксацин (офломакс, флоксал), Ломефлоксацин (ломфлокс, ломитас) имеют широкое применение в урологии, пульмонологии, офтальмологии, отоларингологии, дерматологии для лечения инфекционных заболеваний различного течения. Применяются внутрь, инъекционно, местно 2 раза в сутки.

Ф т о р х и н о л о н ы 2-го п о к о л е н и я – респираторные фторхинолоны.Они избирательно накапливаются в дыхательных путях, проявляют особую чувствительность к пневмококкам. Левофлоксацин (таваник, гирацин, лебел), Моксифлоксацин (авелокс, вигамокс), Гемифлоксацин (фактив), Гатифлоксацин (гатиспан, сингат) применяются при инфекциях дыхательных путей, туберкулезе легких, кожи и мягких тканей 1 раз в день, а также местно в глазной практике. Эффективны при инфекциях, резистентных к β-лактамным антибиотикам, макролидам и другим химиотерапевтическим средствам. Реже вызывают нежелательные эффекты (табл.41).

 

Таблица 41. Формы выпуска и способы применения ЛС

 

Название ЛС, синонимы	Формы выпуска	Способы применения
Sulfanilamidum (Streptocidum)	Порошок Мазь 10% – 15,0; 20,0; 30,0; 50,0   Линимент 5% – 30,0	В полость раны Наружно на пораженные участки кожи Наружно на пораженные участки кожи
Sulfacetamidum (Sulfacylum-natrium)	Флаконы (тюбик- капельница) 10%, 20%, 30% раствор – 1,5 мл, 5 мл и 10 мл	По 2 капли в полость конъюнктивы 3 раза в сутки
Phthalylsulfathiazidum (Phthalazolum)	Таблетки 0,5	По 2 таблетки 4-6 раз в сутки
Co-Trimoxazolum (Biseptolum)	Таблетки 0,12; 24; 0,48; 0,96 Сусп. 80мл и 100мл   Ампулы 5 мл	Па 2 таблетки утром и вечером после еды По 2 чайных ложки 2 раза в сутки В вену по 10 мл 2 раза в сутки
Salazopyridazinum (Salazodinum)	Таблетки 0,5   Суспензия 5% – 250 мл   Суппозитории 0,5	По 1 таблетке 4 раза в сутки В прямую кишку по 20-40 мл 2 раза В прямую кишку по 1 свече 2 раза в сутки
Mesalasinum (Mesacolum, Salofalk)	Таблетки (драже) 0,25; 0,5   Суппозитории 0,25; 1,0	По 2 таблетки 3-6 раз в сутки По 1-2 свечи в прямую кишку 2 раза в сутки
Nitrofurantoinum (Furadoninum)	Таблетки 0,05	По 1 таблетке 3-4 раза в сутки после еды
Furazidinum (Furaginum)	Таблетки 0,05	По 2 таблетки 3-4 раза в сутки после еды
Furazolidonum	Таблетки 0,05	По 2 таблетки 3-4 раза в сутки после еды
“Intetrixum”	Официнальные капсулы	По 1-2 капсулы 3-4 раза в сутки перед едой
Nitroxolinum (5-NOK)	Таблетки (драже) 0,05	По 2 таблетки (драже) 4 раза в сутки
Ofloxacinum (Tarividum)	Таблетки 0,2   Флак. 0,2% раствор – 100 мл	По 1-2 таблетки 2 раза в сутки В вену капельно
Ciprofloxacinum (Ciprobay)	Таблетки 0,25; 0,5; 0,75   Флак. 0,2% раствор – 50 мл и 100 мл Ампулы 1% раствор – 10 мл	По 0,25-0,75 2 раза в сутки В вену капельно 2 раза в сутки В вену струйно 2 раза в сутки
Norfloxacinum (Norbactinum, Nolicinum)	Таблетки 0,2; 0,4; 0,8   Флак. 0,3% раствор – 5 мл	По 1 таблетке 2 раза в сутки Глазные и ушные капли (по 2-3 капли 2 раза в сутки)
Acidum nalidixicum (Nеvigramonum)	Капсулы (таблетки) 0,5	По 1-2 капсулы (таблетки) 3-4 раза в сутки
Acidum pipemidiecum (Palinum)	Таблетки 0,4	По 1 таблетки 2 раза в сутки
Metronidazolum (Trichopolum, (Klionum)	Таблетки 0,25   Суппозитории 0,5; 1,0 Гель 1% - 18,0   Флаконы 0,5% раствор – 100 мл	По 1таблетке 3 раза в сутки после еды По 1 свече во влагалище на ночь На пораженные участки кожи В вену капельно
Tinidazоlum (Fazigynum)	Таблетки 0,5	4 таблетки однократно (после еды)

Контрольные вопросы и задания

1.Укажите принципы классификации сульфаниламидных средств.

2.Объясните механизм действия сульфаниламидов.

3.Какие сульфаниламиды оказывают длительное действие?

4.Назовите антибиотики, применяемые при кишечных инфекциях.

5.Какое значение триметоприма в составе ко-тримоксазола?

6.Какие нежелательные эффекты вызывают сульфаниламиды?

7.Какой противомикробный спектр действия фуразолидона?

8.Укажите показания к применению и противопоказания для фторхинолонов.