Гетероциклы с двумя гетероатомами

В этой группе наиболее важными являются гетероциклы, содержащие два атома азота. Они имеют общее название диазины и различаются взаимным расположением атомов азота.

Эти гетероциклы содержат атомы азота пиридинового типа, поэтому каждый из диазинов представляет собой шестиэлектронную ароматическую систему. Введение второго атома азота в шестичленное кольцо еще больше понижает активность гетероциклического ядра (по сравнению с пиридином) в реакциях электрофильного замещения.

Основность диазинов значительно (на 3-4 порядка) ниже, чем пиридина, поскольку один атом азота выступает в роли электроноакцептора по отношению к другому. Диазины образуют соли только с одним эквивалентом сильной кислоты.

Среди производных диазинов, имеющих биологическое значение и применяемых в медицине, наиболее важны гидрокси- и аминопроизводные пиримидина.

Для 2-гидроксипроизводных гетероциклов, содержащих фрагмент -N=C-OH, типична лактим-лактамная таутомерия как частный случай прототропной таутомерии (см. 9.2.3). Взаимопревращение тауто- мерных форм связано с переносом протона от гидроксильной группы, напоминающей фенольную группу ОН, к основному центру - пиридиновому атому азота и обратно. В полярных растворителях и в кристаллическом состоянии лактамные формы явно преобладают, что связано с большим сродством к протону атома азота, нежели атома кислорода.

Три пиримидиновых основания - урацил (2,4-дигидроксипи- римидин), тимин (2,4-дигидрокси-5-метилпиримидин) и цитозин (4-амино-2-гидроксипиримидин) - являются компонентами нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Пиримидиновые основания существуют практически только в лактамной форме (лактамный фрагмент выделен цветной рамкой, лактимный - черной).

Очевидно, что в лактимной форме, т. е. гидроксиформе, пиримидиновое ядро ароматично. Однако и в лактамной форме ароматичность не нарушена, так как ароматическая система образована в результате участия в сопряжении неподеленной пары электронов «амидного» атома азота. Разрыв сопряжения в кольце отсутствует.

К производным пиримидина относится барбитуровая кислота (2,4,6-тригидроксипиримидин), которая может существовать в несколь- ких таутомерных формах, три из которых приведены ниже. Структуры (I) и (II) представляют соответственно лактимный и лактамный таутомеры, а структуры (II) и (III) - енольный и кетонный таутомеры. В кристаллическом состоянии барбитуровая кислота имеет строение триоксопроизводного (III), которое преобладает и в растворе.

Барбитуровая кислота легко образует соли при действии щелочей. Ее весьма высокая кислотность (pK_a 3,9) обусловлена эффективной делокализацией отрицательного заряда в барбитурат-ионе с участием двух атомов кислорода.

Широкое применение в медицине нашли барбитураты - производные барбитуровой кислоты, у которых в положении 5 находятся два (реже - один) углеводородных заместителя. С начала ХХ в. в качестве снотворных средств использовались барбитал (веронал), фенобарбитал (люминал). Последний применяют в настоящее время как противоэпилептическое средство.

Барбитураты также обладают определенной кислотностью (например, pK_a барбитала равен 7,9). Некоторые из них применяются в виде натриевых солей, например барбитал-натрий, что обусловлено хорошей растворимостью таких солей в воде.

Представителем шестичленных гетероциклических соединений с двумя различными гетероатомами (азота и серы) служит фенотиазин.

Важное значение имеют 2,10-дизамещенные производные фенотиазина, составляющие большую группу лекарственных средств психотропного действия. Один из них - аминазин - широко применяется как антипсихотическое средство.