Глава 13. Изосерологическая несовместимость крови матери и плода

 

Общие данные

 

Изосерологическая несовместимость (изоиммунизация) крови матери и плода — это образование антител в крови матери в ответ на проникновение плодовых антигенов, несовместимых либо по группе, либо по резус-фактору крови.

Проникнув через плацентарный барьер к плоду, антитела разрушают его эритроциты, что приводит к гемолитической болезни плода, новорожденного или его смерти, а также прерыванию беременности и другим осложнениям.

Известно, что при нормальном течении беременности кровь матери и плода никогда не смешивается, так как плацентарный барьер практически непроницаем для эритроцитов. Антигены группы резус-фактора и системы АВО находятся исключительно на мембране эритроцитов, хотя в небольшом количестве они присутствуют в тканях печени, сердце, селезенке, надпочечниках. В плазме крови и в амниотической жидкости эритроцитарные антигены отсутствуют.

Несовместимость по антигенам эритроцитов матери и плода не отражается на течении первой беременности. Однако во время нее происходит сенсибилизация материнского организма к чужеродным антигенам плода (чужеродный по группе крови или по система резус-фактора). Чаще всего и тяжелее для плода изоиммунизация возникает у резус-отрицательных беременных женщин, если плод резус-положителен.

Более высокий риск изоиммунизации возникает при осложненном течении беременности: угроза преждевременного прерывания, гестоз, отслойка хориона или плаценты, плацентарная недостаточность. При всех перечисленных осложнениях может произойти попадание крови плода (достаточно 0,1 мл) в кровоток матери (плодово-плацентарная трансфузия), что вызывает активацию иммунологических реакций по образованию антител.

Женщина может быть сенсибилизирована до наступления беременности, если ей переливали кровь без учета резус-фактора или ранее были искусственные и самопроизвольные аборты, внематочная беременность, оперативное родоразрешения (кесарево сечение, ручное вхождение в матку и др.).

Изосерологическая несовместимость возможна по:

1) группе крови (система АВО);

2) резус-фактору (система CDE, cde);

3) редким факторам крови: Келл, Даффи, MNSs и др.

Изоиммунизация по системе АВО возможна, если мать имеет 0(1) группу крови, а плод — А(П) или В(Ш). Антитела к А- и В-антигенам всегда присутствуют в организме человека с 0(1) группой крови, поэтому предварительной сенсибилизации для их образования не нужно.

Во время первой беременности антитела к А- или В-антигенам могут проникать в кровоток плода и, связываясь с его эритроцитами, приводить к гемолизу и анемии.

Гемолитическая болезнь новорожденного по системе АВО не протекает так тяжело, как при несовместимости по антигенам системы резус (Rh).

Система резус-фактора содержит антигены С, D и Е. Из всех антител к этим антигенам самую тяжелую гемолитическую болезнь плода (новорожденного) вызывают антитела к антигену D. Антитела к антигенам С и Е тоже могут вызывать гемолитическую болезнь новорожденного, но значительно реже, чем анти-D-антитела.

Гемолитическая болезнь плода (новорожденного) развивается только тогда, когда женщина с резус-отрицательной кровью беременна плодом с резус-положительной кровью и при этом женщина уже была сенсибилизирована к резус-фактору.

Гемолитическая болезнь плода — это болезнь повторных беременных, поскольку процесс иммунизации матери эритроцитами плода и иммунный ответ — выработка соответствующих антител, обычно не укладывается в пределы одного гестационного срока. Это возможно, если у первородящей были аборты, переливание крови без учета резус-фактора, операции малого кесарева сечения, искусственного прерывания беременности во II триместре путем амниоцентеза, когда возможно попадание крови плода в кровеносное русло матери — сенсибилизация материнского организма.

Чаще всего реальность трансплацентарного попадания крови плода в материнский кровоток возникает во второй половине беременности, когда имеет место повышенная ДАП, небольшая отслойка ворсин хориона, компенсаторная гиперваскуляризация терминальных ворсин плаценты.

Предрасполагающими факторами к развитию плацентарных кровоизлияний являются острая плацентарная недостаточность, повышение проницаемости плацентарного барьера, дефекты мембран эритроцитов, дефицит ферментов эритроцитов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы и др.).

Система редких антигенов. Другими антигенами, несовместимость по которым может привести к гемолитической болезни новорожденного, являются:

• система Келл (К, к);

• система Даффи;

• с (известный как с-малое);

• Kugg (Ik^a);

• MNSs и др.

Атипичные антигены обнаруживаются у 2% женщин при скрининговом обследовании.

Система Келл — представлена тремя парами аллелей, которые наследуются вместе, находятся в пределах одного локуса и на поверхности эритроцитов занимают очень маленькую площадь. Антитела к системе Келл относятся к иммуноглобулинам класса G и могут так же, как антитела анти-D-резус, вызывать тяжелую гемолитическую анемию плода. Система Келл присутствует вместе с D-резус-фактором, т. е. имеется у резус-положительных плодов. Иммунизацию по этой системе выявить трудно, беременность может развиваться почти до окончания своего срока без осложнений и только в родах может произойти иммунологический конфликт, что окажется фатальным для ребенка. Ведение случаев Келл-иммунизации осуществляется по той же самой схеме, что для случаев резус-несовместимости. Около 85% населения планеты не имеют фактора Келл и вероятность гемолитической болезни плода по этому фактору невысокая.

Система Даффи встречается чаще у лиц кавказоидной расы (народы северной и центральной Европы, арменоидная и альпийская группы). Число и размеры площадок на эритроцитах плода к системе Даффи больше, чем к системе Келл, но меньше, чем к D-резусу. Антитела к антигенам системы Даффи чаще относятся к иммуноглобулинам класса G, но могут быть и иммуноглобулинами класса М. Изоиммунизация по системе Даффи возможна при переливании крови или при наличии у матери длительно существующей бактериальной инфекции.

Сенсибилизация по антигенам Келл и Даффи в России встречается крайне редко.

Система АВО. Изосерологический конфликт по системе АВО может возникать у первобеременных и способен повторяться при последующих беременностях. У подавляющего большинства изосенсибилизированных женщин с каждой последующей беременностью увеличивается вероятность усиления степени тяжести поражения плода, особенно у женщин, не получавших необходимую терапию и профилактику развития изосенсибилизации.

При групповой несовместимости крови матери и плода происходит внутрисосудистый лизис эритроцитов, но это имеет место вдали от печени и селезенки, где возникает образование антител. В этом случае разрушенные (лизированные) эритроциты не являются сильными, активными антигенами.

У женщин-вирусоносителей (грипп, герпес, гепатит, ЦМВ-инфекция и др.) и перенесших малярию, частые простудные и воспалительные заболевания уже в первую беременность может развиться сенсибилизация к антигенам плода и наблюдаться рождение ребенка с гемолитической болезнью. Сочетание изосенсибилизации с вирусной инфекцией значительно отягощает исход беременности для плода.

Антигены системы АВО обладают выраженной антигенностью. Следует помнить, что сенсибилизация к антигенам этой системы может возникнуть и в детском возрасте как следствие прививок.

Отличительной особенностью иммуноконфликта по системе АВО является более позднее появление признаков гемолитической болезни у новорожденного. Как правило, только на 3—6-й день жизни начинает появляться желтушное окрашивание кожи ребенка, что нередко констатируется как физиологическая желтуха, и только при тяжелых формах гемолитической болезни, которая наблюдается в одном случае на 200—256 родов, своевременно устанавливают правильный диагноз. Такие несвоевременно диагностируемые формы гемолитической болезни новорожденных по системе АВО нередко оставляют последствия у детей.

При сочетании групповой и резус-несовместимости резус-сенсибилизации обычно не происходит в связи с разрушением эритроцитов плода (носителей резус-фактора) анти-А- и анти-В-антителами матери (конкуренция двух систем).

Процесс сенсибилизации — реакция строго специфическая. Если животным вводили 2 антигена на одной молекуле совместно с антителами против одного антигена, то образовывались антитела только против второго антигена.

Частота резус-сенсибилизации в России в последние годы снизилась до 1,2—1,5%, а в отдельных родовспомогательных учреждениях до 0,1-0,5%.

Наиболее эффективной профилактикой резус-сенсибилизации оказалось введение антирезус-иммуноглобулина в первые 48—72 ч после родов, абортов, а также во время беременности (28 и 34 нед).

Введенный антирезус-иммуноглобулин связывает резус-антигены, которые могут поступать в кровоток матери при прерывании беременности или в родах, тем самым предупредить выработку антител и резус-иммунизацию материнского организма.

Гемолитическая болезнь плода (новорожденного) относится к разряду прогнозируемых заболеваний, так как одним из условий его развития является повышенная чувствительность к антигенам эритроцитов плода (т. е. наличие сенсибилизации).

Антигены — это молекулы иммунной системы, которые встроены в мембрану эритроцита и способны вызвать иммунный ответ, т. е. индуцировать образование множества защитных антител, активизировать систему комплемента, лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток. Взаимодействуют антитела по принципу ключа, подходящего только к одному замку. После контакта антигена с лимфоцитом последние навсегда «запоминают» его, передавая молекулы памяти другим лимфоцитам.

Проблема иммунологической несовместимости и гемолитической болезни плода (новорожденного) считается решенной во многих странах мира. В настоящее время разработаны методы профилактики сенсибилизации к резус-фактору путем введения антирезус-Б-иммуноглобулина, а также алгоритмы обследования и лечения, позволяющие выявить развитие гемолитической болезни плода, ослабить тяжесть ее течения и даже предотвратить ее развитие. Все это привело к резкому снижению частоты и тяжести гемолитической болезни новорожденного, осложненного течения беременности и родов.

Тем не менее эта проблема продолжает сохранять свою актуальность по ряду обстоятельств.

▲ В последние годы повысилась частота плацентарной недостаточности, которая характеризуется нарушением (снижением) маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, а также повышением проницаемости плаценты для эритроцитов (антигенов) плода.

▲ В связи с частым применением вазоактивных препаратов с ранних сроков беременности вплоть до ее окончания наблюдается так называемая компенсаторная гиперваскуляризация терминальных ворсин хориона, которая может явиться источником повторных диапедезных и более значимых кровоизлияний в плаценте, возникающих при повышенной ДАП.

▲ Возросла частота инвазивных акушерских манипуляций (амниоцентез, кордоцентез) во время беременности.

▲ В практике дородового наблюдения за резус-отрицательными беременными не всегда используют методы оценки генотипа плода по его эритроцитам.

▲ Не всегда определяются редкие антигены, которые также могут вызывать сенсибилизацию.

Для выявления редко встречающихся антител к антигенам Келл, Даффи и др. требуются специальные методы исследования: непрямая проба Кумбса, солевые антитела. Изоантитела к этим антигенам отличаются агрессивностью, так как при таких низких титрах 1:2 или 1:8 нередко возникают тяжелые осложнения для матери и плода. Возможна сенсибилизация по системе антигенов Р (у лиц, страдающих гельминтозами). Характерными осложнениями при сенсибилизации к антигену Р являются самопроизвольные выкидыши.

Однако основную роль в патогенезе иммунологических осложнений и развития гемолитической болезни плода (новорожденного) играет несовместимость крови матери и плода по системе резус-фактора.