Лекарства от бесплодия и рак яичников: повод для беспокойства?

В апреле 1993 г. The Lancet опубликовал сообщение о возможной связи между использованием лекарств для лечения бесплодия и развитием рака яичников. Голландские исследователи сообщили, что у 12 из 5250 женщин, леченных цитратом кломифена и/или гонадотропинами, появились гранулезоклеточные опухоли - форма рака яичников. Женщины были в возрасте от 25 до 38 лет. Половина из них обратились за лечением потому, что после использования оральных контрацептивов у них появились симптомы аменореи.

Хотя авторы заявили, что они не могли "доказать существование причинно-следственной связи", так как число исследованных женщин было небольшим для такой редкой формы рака, они указали, что выявленный уровень заболеваемости раком яичников был гораздо выше, чем можно было ожидать в этой возрастной группе. Они призвали быть осторожными при назначении препаратов, стимулирующих деятельность яичников.

Голландское Общество акушерства и гинекологии, по-видимому, пришло к другим заключениям. Профессор гинекологии др. Х. Эверс [H. Evers] после опубликования отчета выступил как выразитель официального мнения Общества. В комментариях, появившихся в местной газете он отметил, что "для беспокойства нет причины." Он сказал, что "десятки миллионов женщин во всем мире лечились этими гормонами. Меня утешает мысль, что в такой большой группе никто никогда не отмечал развития этого вида рака... эти исследователи, по- видимому, обнаружили несколько пациенток с гранулезоклеточными опухолями. Они продолжили поиск, и из группы в 5250 человек они выбрали этих 12. В этом исследовании не участвовали гинекологи, которые, возможно, лечили тысячи женщин с помощью гормонов и не обнаружили гранулезоклеточной опухоли. Нет, оснований для беспокойства нет."

Источники: Willemsen, W., Kruitwagen, R., Bastiaans, B., Hanselaar, T., and Roland, R., "Ovarian stimulation and granulosa-cell tumor", Lancet, Vol 341, 17 April 1993, pp986-8; Kaashoek, P., "Mogelijk eierstokkanker door vruchtbaarheidsmedicijn", Eindhovens Dagblad, 1 May 1993.

 

Лекарства при острых или хронических состояниях

Если это возможно, во время беременности лучше всего избегать использования лекарств для острых или хронических состояний. Там, где это невозможно, следует выбирать те лекарства, которые используются дольше других без отмеченных вредных воздействий.

При острых состояниях во время беременности часто назначаются такие продукты, как анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), антибиотики, средства от кашля и насморка, и целый ряд психотропных препаратов. НСПВП, противомикробные и некоторые психотропные лекарства могут также назначаться при хронических состояниях наряду с такими продуктами, как кортикостероиды и другие противоастматические препараты, инсулином и лекарствами для понижения содержания глюкозы в крови, а также противосудорожными средствами.

АНАЛЬГЕТИКИ

При необходимости анальгетики должны приниматься в возможно минимальной дозе и в течение как можно более короткого периода времени. Предпочтение отдается простым болеутоляющим. Если при беременности необходим анальгетик, то лекарством выбора является парацетамол [36].

В США при оценке частоты использования аспирина во время беременности называются цифры от 10 до 45% женщин, причем интенсивнее всего он принимается в первый триместр беременности [37]. Хотя исследования на животных показали, что салицилаты (аспириноподобные лекарства) могут вызывать врожденные аномалии, нет убедительных доказательств, что они вызывают пороки развития у людей. Однако если принимать его на поздней стадии беременности, аспирин может ингибировать сокращения матки, что приведет к осложнениям во время родов и может вызвать кровотечение у матери и новорожденного [38]. В целом рекомендуется полностью избегать аспирин во время беременности [39].

Тем не менее, недавние исследования позволяют предположить, что аспирин в низких дозах может иметь терапевтическое значение для ограниченного числа женщин в группе риска, куда входят страдающие гипертонией вследствие беременности или те, у которых наблюдается плохой рост плода [40]. Но даже после этих открытий Управление по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами США (FDA) постановило, что на этикетках продуктов, отпускаемых без рецепта и содержащих аспирин, должно быть предупреждение женщинам о недопустимости приема аспирина во время последних трех месяцев беременности, за исключением случаев, когда это рекомендует врач [41]. Как указывается в одном исследовании, даже при наличии некоторого основания для ограниченного применения аспирина "нельзя рекомендовать массовое использование аспирина миллионами беременных женщин ежегодно" [42].

Лекарства от мигрени, такие как эрготамин, при беременности противопоказаны [43]. Наркотические анальгетики могут угнетать деятельность мозга и дыхание у младенца, особенно если они даются для снятия боли во время родов [44].

Подобно аспирину, НСПВП могут подавлять сокращения матки и затруднять роды. Следует избегать таких лекарств, как индометацин, ибупрофен и напроксен, по крайней мере в последние три месяца беременности [45]. Однако имеются некоторые данные, что индометацин может быть полезен для профилактики преждевременных родов, при условии тщательного наблюдения за плодом [46]. (см. ниже вставку о ритодрине - еще одном лекарстве для предотвращения преждевременных родов.)

Ритодрин: риск для матерей?

В июле 1992 г. двадцатилетняя беременная женщина Дебора Корам [Deborah Coram] умерла, когда сотрудгик больницы в Четэме, Великобритания, неправильно развел лекарство ритодрин (Ютопар), используемое при угрозе преждевременных родов. Причиной смерти была названа респираторная инфекция, которая возникает в результате побочных эффектов этого лекарства. Лекарство было разведено в физиологическом растворе, а не в изотоническом растворе декстрозы, согласно рекомендации производителя. Ни один из врачей, которые давали показания на коронерском расследовании (расследование случаев внезапной смерти с признаками насилия - прим. пер.), не знал о неблагоприятных эффектах лекарства при его неправильном разведении. Это неудивительно, поскольку ни Сборник медико-биологических данных о препаратах, ни Британский национальный фармакологический справочник не предостерегает от использования физиологического раствора. Сборник медико-биологических данных о препаратах действительно рекомендует раствор декстрозы. Однако сейчас производитель этого продукта, фирма Duphar, выпустила новое руководство по применению, где запрещается использовать соляные растворы вместе с этим лекарством.¹

В октябре 1992 г. Консультативный совет FDA США по лекарствам для лечения бесплодия и содействия материнскому здоровью рассмотрел использование ритодрина. Он пришел к выводу, что ритодрин в форме внутривенных инъекций эффективен для улучшения развития преждевременных родов, но ритодрин перорально "в рекомендуемых в настоящее время дозах не эффективен для поддержания ремиссии преждевременных родов" и "в современных дозах ему нет места в акушерской практике."² Ожидается, что это решение значительно повлияет на исчисляемые миллиардами долларов продажи этого лекарства в США, где примерно 100000 женщин ежегодно используют ритодрин.³

В статье, опубликованной в июле 1992 г. в The New England Journal of Medicine, сообщалось о двойном слепом испытании ритодрина в Канаде, в котором обнаружилось, что ритодрин "не оказывал положительного влияния на эмбриональную или неонатальную смертность, как и на показатели преждевременного прерывания беременности." Редакционная статья в этом же номере журнала привлекла внимание к 95 сообщениям о жидкости в легких (отеке легких) в США, зарегистрированным с того времени, как ритодрин был разрешен в 1980 г., и его связи с необычным ритмом сердечной деятельности. Было зарегистрировано не менее 14 случаев материнской смерти. Редакционная статья призвала дать еще раз оценить ритодрин, учитывая его "существенный риск для матери" и "ничтожно малую пользу для новорожденного."⁴

Источники:

1. Anon., "Drug mixing error is blamed for pregnant woman’s death", Guardian, 22 Dec 1992, p3 (See also: ABPI, ABPI Data Compendium 1988-89, London, Datapharm Publications, 1988, pp449-50; BMA and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 23, Mar 1992,pp 279 and 520)

2. Anon., "FDA committee reviews Astra’s retodrine", Scrip, No 1769, 10 Nov 1992, p27.

3. Anon., "Lobour drug ritodrine proves ineffective", New Straits Times (Malaysia), 4 Aug 1992, p31 (based on a New York Times report)

4. Anon., "Ritodrine’s risk/benefit in pretem labour questioned", Scrip, No 1744, 14 Aug 1992, p20.

АНТИБИОТИКИ

Ряд эпидемиологических исследований, проведенных за последние 30 лет, показывает, что повсеместно от 1/6 до 1/2 всех беременных женщин принимают антибиотик [47]. В большинстве этих исследований изучалось использование лекарств в промышленно развитых странах. Однако риск инфекции в условиях бедности и общая тенденция ненадлежащего использования антибиотиков в развивающихся странах еще больше акцентируют необходимость критически взглянуть на потребление антибиотиков во время беременности.

Обычно более эффективны хорошо известные антибиотики, применяемые уже много лет, а более новые лекарства можно оставить для устойчивых инфекций. "Вряд ли показано использование новейшей тривиальной молекулярной модификации, побочные эффекты которой при беременности не получили достаточного освещения [48]." Для большинства инфекций при беременности антибиотиками выбора считаются пенициллины и цефалоспорины. В таблице 18.3 приводятся данные по безопасности антибиотиков при беременности.

Таблица 18.3. Безопасность антибиотиков во время беременности

Несмотря на то, что при беременности следует по возможности избегать любых лекарств, включая антибиотики, лечение инфекций может быть необходимым для здоровья матери или ребёнка, или обоих. Для таких случаев ниже приводится схема с указаниями, какие антибиотики считаются наименее вредными.

 

Антибиотик	Триместр, в который антибиотик считается безопасным	Комментарии
аминогликозиды	третий	во втором триместре увеличивается риск повреждения органов слуха; самым безопасным считается гентамицин
цефалоспорины	все	избегать цефамандола, моксалактама, цефотетана и цефоперазона
хлорамфеникол	первый и второй	может вызвать синдром «серого младенца»
эритромицин	все	избегать эстолата эритромицина, который может вызвать гепатит у матери
изониазид	ни один	считается самым безопасным из всех противотуберкулезных лекарств, но профилактику следует проводить только после родов, из-за риска гепатита; исследования на животных показали, что лекарство имеет эмбриоцидный эффект
пенициллины	все	исследования комбинаций с клавулановой кислотой не выявили токсических эффектов
хинолоны	ни один	при использовании у недостигших зрелости животных отмечались болезни суставов; налидиксовая кислота безопасно использовалась во втором и третьем триместре, но ее прием следует прекратить при родах
сульфаниламиды	второй	в первом триместре возможны антифолатные эффекты; в третьем триместре - риск поражения мозга, вызванного желчным пигментом (билирубином)
тетрациклины	ни один	риск болезни печени, поджелудочной железы или почек для матери; для плода риск изменения цвета зубов, аномальное развитие костных тканей, торможение роста костей
триметоприм	первый и третий	антагонист фолатов

Источник: адаптировано из Lynch, C.M., Sinnott IV, J.T., et al, «Use of Antibiotics During Pregnancy», American Family Physician, Vol 43, No 4, Apr 1991, p1367.

Метронидазол не рекомендуется в ранние сроки беременности, так как исследования на животных показали возможный риск рака [49]; однако при изучении животных были получены противоречивые данные, и в целом считается, что использовать метронидазол в последние шесть месяцев беременности безопасно [50].

Изониазид считают самым безопасным противотуберкулезным средством для использования во время беременности, но не следует применять его в профилактических целях. Следует избегать использования рифампицина в первом триместре [51].

Сейчас уже не рекомендуется использовать противомалярийные лекарства, такие как пириметамин, в комбинации либо с дапсоном, либо с сульфадоксином. Во время беременности следует избегать примахин [52]. Хинин в высоких дозах может вызывать летальные врожденные аномалии. Хлорохин является лекарством выбора для лечения или профилактики малярии при беременности, хотя проводилась связь между его использованием и редкими случаями поражения глаз [53]. Существует также проблема возрастающей резистентности к этим стандартным средствам от малярии. Мефлохин показал определенную эффективность для лечения малярии, устойчивой к примахину или хлорохину. Он также может быть приемлемым средством при беременности, однако еще проводилось достаточно исследований, позволяющих точно установить его действие во время беременности [54]. Вероятно, его не следует использовать в течение первого триместра [55].