Плохое здоровье - хороший бизнес

Тем не менее, во многих странах дипирон по-прежнему остается популярным и прибыльным болеутоляющим средством. В 1987 г. два продукта дипирона Hoechst - Новалгин и Баралгин - принесли фирме более 190 миллионов долларов США, то есть чуть более 5% от ее мировых продаж медикаментов [5]. В 1991 г. один лишь Новалгин обеспечил 2,3% от общих продаж фирмы, и с общим объемом реализации в сумме около 125 миллионов долларов США был шестым самым популярным лекарством производства Hoechst [6]. В 1989 г. Новалгин и Баралгин с объемом продаж 4,3 миллиона долларов США составляли почти 25% от общих продаж Hoechst в Пакистане [7]. В 1990 г. Баралгин был шестым самым продаваемым фирменным препаратом в Индии на публичном рынке лекарств (в него не входят продажи больницам или государственным амбулаторным центрам) - его продажи достигли 5,2 миллиона долларов США [8]. В 1990 г. на Филиппинах Баралгин составлял более трети от общих продаж Hoechst [9]. В 1991 г. в Боливии препарат Новалгина был самым известным и самым широко используемым анальгетиком. Он предлагался без рецепта и продавался даже на уличных рынках [10].

 

Другие пиразолоны

Подобно дипирону, другие производные пиразолона также ассоциируются с непредсказуемыми аллергическими реакциями или с жизнеугрожающими нарушениями кроветворения.

амидопирин: "Риск агранулоцитоза у пациентов, принимающих аспирин, достаточно велик, чтобы сделать это лекарство непригодным для использования. Начало агранулоцитоза может быть внезапным и непредсказуемым" [1].

феназон (антипирин): "сейчас используется только как маркер лекарственно-метаболической деятельности печени"; даже при таком ограниченном применении могут случаться аллергические реакции [2].

пропифеназон: сообщалось об анафилактическом шоке при использовании этого лекарства [3].

фенилбутазон: используется главным образом в лечении некоторых видов артрита (см. главу «НСПВП»); "плохо переносится некоторыми пациентами", было несколько смертельных случаев в результате апластической анемии и агранулоцитоза [4].

Источники:

1. Reynolds, J.E.F. (ed.), Martindde: The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press, (29th edn) 1989, p3

2. Dukes, M.N.G. and Beeley, L, (eds), Side Effects of Drugs Annual 14, Amsterdam, Elsevier, 1990, p92

3. Dukes, M.N.G. and Beeley, L, (eds). Side Effects of Drugs Annual 12, Amsterdam, Elsevier. 1988, p83

4. Gilman, A.G., Roll, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P. (eds), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p654

Многие фирмы производят анальгетики, содержащие дипирон или другие производные пиразолона. Как видно из таблицы 12.1, в 1990 г. почти каждый пятый анальгетик на рынке лекарств в странах Африки, Карибского бассейна, Среднего Востока и в Пакистане содержал дипирон или другое производное пиразолона. В 1989 г. дипирон был самым широко используемым анальгетиком в Болгарии [11]. В Южной Корее в 1989 г. 33 компании предлагали 42 фирменных аналогов дипирона [12]. В Югославии в 1990 г. дипирон был вторым лекарством по объему использования [13].

 

Табл. 12.1. Число и процентная доля анальгетиков, содержащих пиразолон (1990 г.)

Страна/регион	Число анальгетиков	Число и % лекарств, содержащих:
дипирон	другие пиразолоны
число	%	число	%
Африка
Карибы
Средний Восток
Пакистан
Всего

Источники: Africa: MIMS Africa, July 1990; Caribbean: MIMS Caribbean, July 1990; Middle East: MIMS Middle East, Jun 1990; Pakistan: QIMP 1990

Трудно объяснить продолжающуюся популярность дипирона и других пиразолонов в свете фактов, свидетельствующих о риске агранулоцитоза и анафилактического шока. Авторитетный учебник клинической фармакологии указывает, что дипирон "печально известен" как причина агранулоцитоза и "вообще не должен использоваться, поскольку имеются адекватные заменители" [14]. Германский учебник клинической фармакологии объясняет, что риск вызванного дипироном шока при пероральном применении равен 1 к 50000, а для инъекций может достигать 1 к 5000 [15].

В 1980 г. в ежегодном издании Side Effects of Drugs Annual ["Побочные эффекты лекарств"] был сделан вывод, что "поскольку имеются эффективные, менее опасные альтернативные лекарства, нет оснований для дальнейшего использования аминопирина и дипирона" [16]. Уже в 1973 г. в издании Американской медицинской ассоциации Оценки лекарств [Drug Evaluations] говорилось, что "нельзя оправдать использование дипирона в качестве анальгетика общего действия, средства при артрите или стандартного жаропонижающего" [17]. В издании 1977 г. это лекарство было названо "устаревшим в США" [18], и в последующих изданиях о нем вообще не упоминалось.

Тем не менее, многие фирмы, включая Hoechst, утверждают, что дипирон является безопасным и эффективным продуктом. По мнению др. Р. Тиммерса [R. Timmers], руководителя отдела медицинских вопросов фирмы Hoechst, дипирон имеет "выдающиеся гарантии безопасности" и "за более чем 60 лет доказал, что является эффективным и в то же время чрезвычайно хорошо переносимым анальгезическим веществом" [19].

«Бостонское исследование»

Стремясь разрешить споры вокруг случаев агранулоцитоза, вызванного дипироном, в 1978 г. отдел лекарственной эпидемиологии Бостонского университета поставил Международное исследование агранулоцитоза и апластической анемии [IAAAS], которое частично финансировала Hoechst. это «Бостонское исследование» ставило целью собрать все данные о пациентах с агранулоцитозом и апластической анемией, которые поступили в больницу с этими состояниями или у которых они развились во время пребывания в больнице, в восьми местах: Израиле, Барселоне, Ульме, Западном Берлине, Милане. Будапеште, Софии и Стокгольме/Упсале - с общим населением 22,3 миллиона человек. Попытки собрать данные в Бразилии и Индонезии пришлось оставить, так как невозможно было обеспечить надежность данных. И всех мест только пять - Израиль, Барселона, Ульм, Западный Берлин и Будапешт - использовались для подсчета случаев агранулоцитоза, вызыванного дипироном. Результаты исследования удивили [20] и спровоцировали еще более горячие споры [21].

В трех местах - Ульме, Берлине и Барселоне - риск агранулоцитоза при использовании дипирона был в 23,7 раз выше, чем без применения этого лекарства. Однако в Израиле и Будапеште относительный риск не превышал единицы - такое отклонение авторы исследования не смогли объяснить. Тем не менее, исходя из немецких и испанских данных, они вычислили "избыточный риск" (или абсолютный риск) от использования дипирона, как равный не более 1,1 случаю на миллион пользователей в неделю. Как впоследствии указал The Lancet,

«Не было дано объяснения расчетов, лежащих в основе этой цифры. Этот своеобразный знаменатель трудно применить к реальной жизни. Риск развития заболевания в течение одного года может быть вплоть до 50 раз больше. Более ясным показателем было бы количество случаев на миллион установленных суточных доз, или на 100000 проданных упаковок» [22].

Несмотря на противоречивые результаты в отношении риска, приписываемого дипирону, исследование было полезным, так как безусловно установило, что дипирон может вызывать агранулоцитоз; что в странах-участницах исследования дипирон был причиной примерно четвертой части всех случаях агранулоцитоза вследствие приема лекарств; и что в некоторых географических областях пациенты, которые принимали дипирон в неделю, предшествующую исследованию, подвергались в 20-30 раз большему риску развития агранулоцитоза, чем те, кто не использовал дипирон [23]. Бостонское исследование не рассматривало другой серьезный неблагоприятный эффект, связываемый с дипироном, - анафилактический шок.

Ложное толкование

Hoechst провозгласил, что риск вызываемого дипироном агранулоцитоза был доказательно установлен как "чрезвычайно низкий", и что основная "проблема" с дипироном за период свыше 40 лет теперь была "решена". Директор Hoechst по маркетингу др. Ханс-Гюнтер Григолайт [Hans-Gunther Grigoleit] объявил, что "учитывая улучшившуюся ситуацию с риском/пользой дипирона, нет необходимости изменять юридический статус дипирона в сторону больших ограничений" [24]. The Side Effects of Drugs Annual охарактеризовал такое толкование со стороны как "вводящее в заблуждение" и указал, что с учетом реального объема использования этого лекарства ежегодно может случаться свыше 7000 случаев агранулоцитоза, вызванного дипироном [25]. Учитывая, что IAAAS оперировало показателями смертности, характерными для промышленно развитых стран; а также то, что предыдущие оценки уровня смертности от агранулоцитоза в развивающихся странах достигали 73%;[26] и что основными рынками для продуктов дипирона в настоящее время являются развивающиеся страны из-за ограничений на продажу или прямых запретов в промышленно развитых странах, логично предположить, что ежегодно дипирон может быть причиной не менее 2000 случаев смерти во всем мире [27].

Германский орган регламентации лекарственных средств - BGA - также счел толкование результатов Бостонского исследования со стороны Hoechst неприемлемым. На слушании, проводившемся в сентябре 1986 г., приглашенные BGA эпидемиологи подвергли сомнению статистические методы, использованные в исследовании. На слушании также отмечалось "относительная бедность данных по базовой фармакологии и фармакокинетике дипирона, и отсутствие знаний об иммунологических механизмах, лежащих в основе неблагоприятных реакций, а также о способах выявления людей в группе риска. Не проводилось адекватных исследований, где сравнивалась бы терапевтическая эффективность дипирона и альтернативных препаратов [28]." Помимо введения уже упомянутых ограничений, BGA постановил, что использование дипирона для других видов сильной боли, таких как зубная боль или мигрень, или при сильном жаре, должно рассматриваться как "как последнее средство, когда противопоказаны другие анальгетики" [29]. В феврале 1990 г. BGA издал приказ, запрещающий все комбинированные продукты, содержащие дипирон, и еще раз высказал свое мнение о том, что монокомпонентные препараты дипирона являются последним прибежищем в терапии и в первую очередь предназначены для боли, вызванной раковыми заболеваниями.

Чрезмерная реклама

В большинстве стран мира дипиронсодержащие продукты рекламируются не как последнее средство терапии, а для любого симптома - от головной боли до боли при менструации.

В Африке [30] и Карибском бассейне [31] в 1991 г., и на Среднем Востоке [32] в 1990 г. Баралган/Баралгин рекомендовался Hoechst для всех видов "спазматических и коликообразных болей"; а в отношении использования лекарства для детей давалась противоречивая информация.

Инъекции не рекомендовались для детей моложе 6 лет, хотя говорилось, что в целом дипирон противопоказан детям в возрасте до 15 лет. Новалгин фирмы Hoechst рекомендовался при ревматической боли, "головной и зубной боли, после травм и операций, спазмов в желудочно-кишечном отделе, желчевыводящих путях, почках и нижнем отделе мочевого тракта", и для "понижения высокой температуры" при болезнях, сопровождающихся жаром. Ридол фирмы Medimpex в 1990 г. рекламировался на Среднем Востоке как средство от "боли и спазмов" желудочно-кишечного или мочевого тракта. В 1992 г. в Коста-Рике листовка-вкладыш препарата фирмы E. Merck Синтаверина (содержащего дипирон и спазмолитик прамиверин) содержала показания для всех видов "спазмов и колик", включая и те, которые вызывались такими состояниями, как "пептическая язва", "цистит" или "дисменорея" (менструальная боль).

Показания такого рода фигурировали в обзоре 1986 г. [33], в котором анализировались утверждения, связанные со сбытом за период с 1983 по 1985 гг. Схожие утверждения были также обнаружены в Азии, Африке и Латинской Америке между 1987 и 1989 гг. [34]. При таком безответственном чрезмерном продвижении на рынок не удивительно, что дипиронсодержащие продукты приобрели столь высокую популярность в некоторых странах, где их часто отпускают без рецепта. Однако дипирон не имеет преимуществ по сравнению с менее опасными анальгетиками, в настоящее время имеющимися на рынке. При простой боли аналогичный эффект оказывают аспирин, парацетамол или ибупрофен. При умеренной боли полезен кодеин. Для сильной боли, такой как при раковых заболеваниях или после операции, стандартно рекомендуется использовать сильный наркотический анальгетик, такой как морфин, метадон или оксикодон [35].