Комбинируя полезные противомикробные препараты с неэффективными ингредиентами

Для небольшого процента диарейных заболеваний, при которых требуются противомикробные препараты (таких как шигелловая дизентерия, амебная дизентерия, лямблиоз, или - как вариант - при тяжелой форме холеры), ВОЗ подготовила руководство по режимам лечения. При тяжелой форме холеры лекарством первого выбора является тетрациклин, а альтернативным вариантом будет фуразолидон или триметоприм-сульфаметоксазол (котримоксазол). При шигелловой дизентерии лекарством выбора является котримоксазол, а альтернативными средствами - налидиксовая кислота или ампициллин. Для амебной дизентерии и лямблиоза лекарством выбора является метронидазол, а альтернативными - дигидроэметина гидрохлорид при тяжелой форме амебной дизентерии, и хинакрин - при лямблиозе [32].

Некоторые из этих лекарств часто продвигаются на рынок фирмами как средства для любого типа "бактериальной диареи" или просто для "диареи". К тому же они часто комбинируются с другими продуктами, такими как каолин, пектин, гидроксихинолины, аттапульгит, висмут или с другими противомикробными средствами. Обследование аптек в Азии выявило, что, к примеру, в Бангладеш для лечения 11-месячного ребёнка с неспецифическим поносом намного больше половины аптек рекомендовали фуразолидон, обычно в комбинации с каолином и пектином [33].

Опять-таки, это ненужное применение антибиотиков вызвано "решениями с учетом ситуации на рынке", а не решения с учетом здоровья населения.

Большинство из других противомикробных средств, обычно включаемых в противодиарейные препараты, имеют сомнительную ценность:

· Бацитрацин, возможно, полезен в лечении поноса, вызванного антибиотиками, однако ванкомицин предпочтительнее [34].

· Клефамид является неосновным препаратом для лечения протозойных инфекций, который используется в лечении кишечного амебиоза [35].

· Колистин и полимиксин В редко используются из-за их токсического действия на печень [36]. Они не являются лекарствами первого выбора для лечения какой-либо специфической инфекции [37].

· Диоксанида фуроат является лекарством выбора при хроническом кишечном амебиазе, когда присутствуют только цисты[38]. Однако при других формах амебной дизентерии самым эффективным лекарством является метронидазол.

· Фрамицетин схож с неомицином по своей активности и использованию [39], и его применение в лечении диареи весьма сомнительно.

· Нифуроксазид - антисептик для инфекций мочевыводящих путей, схожий с фуразолидоном. Хотя он используется для лечения колита и диареи [40], его эффективность почти не подкреплена доказательствами.

· Пиромидовая кислота и налидиксовая кислота схожи по действию и использованию, но пиромидовая кислота менее активна [41]. Подобно налидиксовой кислоте, она в первую очередь используется при инфекциях мочевыводящего тракта, хотя не исключена вероятность ее весьма ограниченного применения в отдельных случаях бактериальной дизентерии.

· Полиноксилин - это дезинфицирующее средство, обладающее антибактериальным и противогрибковым действием и используемое в разных препаратах для местного лечения легких инфекций [42]. Ни в одном источнике не приводится информация о его ценности в лечении диареи.

· Триметоприм сам по себе сейчас редко используется при диарее, хотя он может быть полезным в некоторых случаях шигелловой дизентерии [43]. Однако, чаще встречаются назначения котримоксазола.

· Паромомицин используется только для лечения двух паразитарных заболеваний: гельминтозе и кишечном амебиазе [44], хотя для последнего он ни в коем случае не является безупречным средством [45]. Побочные эффекты в основном ограничиваются расстройством пищеварения и поносом [46]. Тем не менее, в августе 1986 г. фирма Warner Lambert/Parke-Davis в своей рекламе на страницах Филиппинского Указателя медицинских специальностей утверждала, что фирменный аналог паромицина с каолином и пектином (под названием "Хумагель") "быстро прекращает диарею". Данный продукт рекомендовался для всех "специфических и неспецифических видов инфекционной диареи, вызванных возбудителями, чувствительными к паромомицину".

В данном примере, как и в случае со многими другими противомикробными средствами, имеющими специфическое - и весьма ограниченное - применение в лечении диареи, фирмы в своих рекламных материалах попытались расширить спектр их возможного использования. Такая практика весьма далека от целей, сформулированных в Кодексе, составленном Международной Федерацией ассоциаций фирм-изготовителей фармацевтических препаратов [IFPMA], где указывается, что фармацевтическая промышленность должна предлагать только такие продукты, которые "в полной мере отвечают потребностям общественного здоровья".

 

«Диарея путешественников»

У 20-50% людей, посещающих развивающиеся страны, развивается острая диарея, которая чаще всего проявляется в легкой форме и длится меньше недели [1]. Несколько исследований показали, что для предотвращения диареи путешественников можно с успехом использовать антибиотики [2]. Тем не менее существует консенсус о том, что вряд в таких ситуациях следует применять антибиотики. Выражаясь словами Американской медицинской ассоциации (АМА), «Хотя имеются эффективные химиопрофилактические режимы,... противомикробные средства не рекомендуются для профилактики "диареи путешественников", поскольку риск, связанный с широким использованием этих средств, превышает пользу от предотвращения заболевания, которое обычно протекает легко и проходит само по себе. Этот риск выражается в (1) потенциальных серьезных неблагоприятных реакциях; (2) возможном развитии суперинфекций; и (3) потенциальном появлении широкомасштабной бактериальной устойчивости к используемым противомикробным средствам» [3].

Лучшая терапия состоит в том, чтобы помнить о риске и избегать возможных источников бактериального заражения в пище и питье, применять пероральную регидратацию в случае появления диареи, и незамедлительно обращаться за медицинской помощью, если диарея проявляется в тяжелой форме и сопровождается большой потерей жидкости и/или кровавыми или слизистыми выделениями.

 

Источники:

1. Studemeister, A., "Travel medicine for the primary care physician", Western Jornal of Medicine, Vol 154, Apr 1991, pp418-22

Anon., "Preventing travellers' diarrhoea", Lancet, 16 July 1988, p144

2. Wistorm, J. and Norrby, R., "Antibiotic prophylaxis of travellers' diarrhoea", Scandinavian Jornal of Infectious Diseases, Vol 70, (Suppl.), 1990, pp111-29

Taylor, D.N., Sanchez, J.L., Candler, W., et al, "Treatment of travelers' diarrhoea: ciprofloxacin plus loperamide compared with ciprofloxacin alone: a placebo-controled, randomized trial", Annals of Internal Medicine, Vol 114, No 9, 1 may 1991, pp731-4

Holtz, T.H. and Nettleman, M.D., "Emporiatrics: Diarrhea in travelers", Infection Control and Hospital Epidemiology, Vol 11, No 11, 1990, pp606-10

Erisson, C.D., DuPont, H.L., Mathewson, J.J., et al, "Triatment of travelers' diarrhea with sulfamethoxazole and trimethoprim and loperamide", Jornal of the American Medical Association, Vol 263, No 2, 12 Jan 1990, pp257-61

3. AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B. Saunders Co., (6th end) 1986, p1277

 

Прежде чем можно будет достичь улучшения в лечении диареи, рынок должен быть очищен от большого количества так называемых противодиарейных продуктов, содержащих антибиотики. За последние 10 лет HAI и многие другие группы в сети довольно успешно привлекали внимание к диарейным продуктам как к важной области, требующей перемен.

В ноябре 1986 г. в результате хорошо организованного давления группы за мир и правосудие, центр которой находится в Великобритании, итальянская фармацевтическая фирма Farmitalia Carlo Erba объявила о том, что она изымает с мирового рынка три из своих противодирейных продуктов. Эти три продукта - Квемициклина, Мебинол Комплекс и Энтеро-Пристина - имели одну общую черту: все они содержали противомикробные средства. Представитель Carlo Erba признал, что эти лекарства "устарели и уже не оправдывают себя с медицинской точки зрения" [47]. Майкл Роулинс [Michael Rawlins], профессор клинической фармакологии Ньюкаслского университета, высказался об этих продуктах таким образом: "В наши дни возмутительно даже думать о маркетинге таких лекарств для диареи" [48].

В 1984 г. самым продаваемым противодиарейным препаратом на Филиппинах был Хлоростреп фирмы Parke-Davis, представлявший собой комбинацию хлорамфеникола и стрептомицина[49]. В Индии он также был популярным продуктом. После кампаний, организованных Форумом действий в области лекарств [Drug Action Forum] в Индии, и Медицинского лобби за правильный маркетинг (MaLAM), Parke-Davis заявила в 1987 г., что "Хлоростреп прекратит свое существование в 1987 г." [50].

Переписка MaLAM с SmithKline в 1986 и 1987 гг. привлекла внимание к рекламе фирмы в Пакистане, Индонезии и Индии, целью которой было продвижение ее препаратов Фуроксона (фуразолидон, каолин и пектин) и Депендала-М (фуразолидон, метронидазол, каолин и пектин) для неспецифической диареи. Сначала SmithKline неохотно согласилась изменить свои рекламные утверждения, но в конце концов признала, что такой состав является нерациональным и впоследствии исключила каолин и пектин.

Несмотря на достигнутый успех, многое еще предстоит сделать. К примеру, 18 из 39 противодиарейных препаратов, перечисленных в филиппинском Указателе медицинских специальностей (январь 1991 г.), содержали антибиотик, а 11 из этих 18 были комбинированными продуктами [51]. Один из таких продуктов, Полимагма фирмы Wyeth (стрептомицин, полимиксин В, аттапульгит, пектин и гидроокись алюминия), рекламировался на Филиппинах как "противодиарейный препарат на все времена года, для всех пациентов. Доказанная эффективность против острой инфекционной диареи [52]." Впоследствии Wyeth объявила о том, что начинает всемирную кампанию за прекращение выпуска противодиарейных препаратов, содержащих антибиотики, и о том, что по ее прогнозам, к середине 1992 г. все нереализованные запасы Полимагмы исчезнут.

Учитывая такую рекламу продуктов, которые мало или совсем не отвечают нуждам общественного здоровья, давно настало время для гораздо более жестких мер. Ясно, что почти половина противодиарейных продуктов, имеющихся сейчас на рынке, может и должна быть изъята, поскольку они содержат ненужное противомикробное средство. Если фармацевтическая промышленность не готова добровольно изъять эти продукты, в таком случае правительства и регламентирующие органы могут запретить их продажу.

 

Рекомендации к действию

Следует немедленно убрать с рынка лекарств противодиарейные продукты, содержащие неомицин, стрептомицин/дигидрострептомицин, хлорамфеникол, или плохо всасываемые сульфаниламидные препараты.

 

Источники

1. WHO, A Manual/or the Treatment of Acute Diarrhoea, Doc No WHO/CDD/SER/80.2, Geneva, 1980, p13.

2. WHO, The rational use of drugs in the management of acute diarrhoea in children, Geneva, WHO, 1990, pp31 & 33.

3. Scanlon, С., "Unsafe drugs find buyers abroad", Detroit Free Press, 20 May 1991, p4A.

4. Anon., "Antidiarrhoeals again under attack", Scrip, No 1457, 20 Oct 1989, p29.

5. Anon., "Misuse of antidiarrhoeal medicines", Lancet, 21 Oct 1989.

6. Chetley, А., A Healthy Business? World Health and the Pharmaceutical Industry, London, Zed Books, 1990, p79.

7. Lanza, O. and Kerkvliet, E., Ojo con los antidiarreicos: el abuso de antidiarreicos en America Latina, Montevideo, AIS/IOCU, 1991, pp35-40.

8. Tomson, G., Sterky, G., "Self-prescribing by way of pharmacies in three Asian developing countries", Lancet, 13 Sep 1986, pp620-1.

9. Berih, A.A., Mclntyre, L., Lynk, A.D., "Pharmacy dispensing practices for Sudanese children with diarrhoea", Public Health, Vol 103, 1989, pp455-8.

10. Yudkin, J.S., "Dispensing of inappropriate medicines for diarrhoea", Lancet, 31 Mar 1990, p803.

11. Cruz, H., Paredes, P., and Haak, H., Medicamentos Inapropiados en Diarrea: La magnitud del problema, Lima, Peru, Pan-American Health Organisation, Nov 1989.

12. Carnere, R.C., "India: ORT survey", Dialogue on Diarrhoea, No 29, June 1987, p2.

13. Phillips, M., Kumate-Rodriguez, J., and Mota-Hernández, F., "Costs of treating diarrhoea in a children's hospital in Mexico City", Bulletin of the World Health Organization, 67:3, 1989, pp276.

14. Nastasi, A., Massenti, M.F., Scarlata, G., et al, "A study on oral rehydration therapy of diarrheal disease in western Sicily", European Journal of Epidemiology, Vol 3, No 2, June 1987, pp151-4.

15. Quanico, U.T., "Antidiarrhoeals in the Philippines", The Drug Monitor, Vol 2, No 6, June 1987 (117 out of 194 antidiarrhoeal products were found to contain antibiotics); see also: Tan, M.L., Dying for Drugs, Manila, Health Action Information Network, 1988, pp85-88.

16. Parish, P., Medicines: a guide for everybody, London, Penguin (6th edn, revised), 1989, p144.

17. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 21, March 1991, p36.

18. Reynolds, J.E.F. (ed.), Martindale: The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press, (29th edn) 1989, p105.

19. WHO, 1990, op cit, pp25-6.

20. Reynolds, J.E.F., op cit, p216.

21. WHO, 1990, op cit, pp28 & 34.

22. Ibid.

23. Reynolds, J.E.F., op cit, p106.

24. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p1128.

25. Pratt, W.B. and Fekety, R., The Antimicrobial Drugs, Oxford, Oxford University Press, 1986, p193.

26. Pecoul, В., Varaine, F., et al, "Long-acting chloramphenicol versus intravenous ampicillin for treatment of bacterial meningitis", Lancet, Vol 338, No 8771, 5 Oct 1991, pp862-6.

27. Enenkel, S. and Stille, W., Antibiotics in the Tropics: antibacterial therapy with limited resources, Berlin, Springer-Verlag, 1988, p14.

28. Reynolds, J.E.F., op cit, p108.

29. WHO, 1990, op cit, pp43-9.

30. Gilman, A.G., op cit, p1052.

31. WHO, 1990, op cit, p48.

32. Ibid., p3.

33. Tomson, G., op cit.

34. Pratt, W.B., op cit, p144.

35. Reynolds, J.E.F., op cit, p661.

36. Gilman, A.G., op cit, p1138.

37. Pratt, W.B., op cit, p255.

38. BMA, op cit, p225.

39. Reynolds, J.E.F., op cit, p234.

40. Reynolds, J.E.F., op cit, p 1595.

41. Ibid., p288.

42. Ibid., p968. 43

43. Salam, M.A. and Bennish, M.L., "Antimicrobial therapy for Shigellosis", Reviews of Infectious Diseases, Vol 12, Suppl 4, Mar-Apr 1991, pS336.

44. Pratt, W.B., op cit, p153.

45. Gilman, A.G., op cit, p1006.

46. Ibid.

47. O'Sullivan, J., "Pills for profit or saving lives?", Catholic Herald, 14 Nov 1986.

48. Ibid.

49. Quanico, U.T., "Antidiarrhoeals in the Philippines", The Drug Monitor, Vol 2, No 6, June 1987, p10.

50. Anon., "Parke-Davis/Warner Lambert: Oral streptomycin chloramphenicol combination", MaLAM Newsletter, ]ua 1987.

51. Anon., "Antidiarrheals in the Philippines Ñ How safe, how effective?", The Drug Monitor, Vol VI, No 3, Mar 1991, p35.

52. Letter from MaLAM to Wyeth, July 1991. See: MaLAM Newsletter, Nov 1991.

 

7. Гидроксихинолины (производные 8-оксихинолина)

Всемирное изъятие... с опозданием на 20 лет

Когда девятнадцатилетняя Миеко Хоши [Mieko Hoshi] в июне 1969 г. заболела диареей, и врачи никак не могли улучшить ее состояние, девушке в конце концов дали галогенированный гидроксихинолин под названием йодохлоргидроксихин (известный как 5-хлор-7-йод-8-оксихинолин, фирменные названия Энтерасептол и Клиохинол). Вскоре после этого у нее наступил временный паралич лицевых мышц, из-за чего она на несколько дней потеряла способность говорить. Когда эта проблема исчезла, у нее появилось чувство онемения в ногах, которое все усиливалось и распространялось по всему телу, пока не привело почти к полному параличу. В октябре 1969 г. она также потеряла зрение. К началу 1970 г. стало ясно, что Миеко - одна из 11000 жертв заболевания под названием подострая миело-оптическая невропатия (ПМОН), которая между 1955 и 1970 гг. охватила всю Японию [1].

За эти 15 лет было потрачено много времени, чтобы обнаружить причину этого заболевания. 7 августа 1970 г. японские ученые сообщили, что возможной причиной был клиохинол. Не прошло и месяца, как японское правительство запретило все 186 галогенированных гидроксихинолинов на рынке лекарств [2].

Клиохинол был активным ингредиентом в таких широко применявшихся противодиарейных препаратах, как Энтеро-Виоформ и Мексаформ, предлагаемых швейцарской фирмой Ciba-Geigy. Впервые Ciba вывела на рынок клиохинол (Энтеросептол) в 1900 г. в качестве присыпки для ран под названием Виоформ. В 1934 г. Ciba предложила его для перорального использования под названием Энтеро-Виоформ. Прошел лишь год после появления препарата на рынке лекарств, как Ciba получила сообщение от аргентинских врачей, в котором описывались те же самые побочные эффекты, что наблюдались позднее у японских пациентов. Испытания на животных в конце 1930-х гг. показали, что препарат вызывал конвульсии у кошек. причем некоторые закончились смертью. В начале 1960-х гг. Ciba-Geigy получила материалы исследований, из которых было видно, что собаки с диареей, леченные Энтеро-Виоформом, умирали в конвульсиях. В 1966 г. др. Олле Ханссон [Olle Hansson] из Швеции вместе с одним шведским офтальмологом опубликовал сообщение в The Lancet об атрофии зрительного нерва и слепоте, причиной которых был этот препарат. В 1972 г. жертвы препарата из Японии подали в суд на Ciba-Geigy, но лишь шесть лет спустя фирма принесла им свои извинения и выплатила значительные суммы в возмещение ущерба [3].

Однако Ciba-Geigy отказывалась признать, что лекарство опасно. В пресс-релизе 1980 г. фирма утверждала, что "не имеется неопровержимых научных доказательств того, что клиохинол (Энтеросептол) вызывает ПМОН" [4]. В пресс-релизе говорилось, что согласие возместить ущерб пациентам в Японии "не противоречит решению и в дальнейшем предлагать продукты, содержащие клиохинол. Учитывая чрезвычайную редкость побочных эффектов за пределами Японии, Ciba-Geigy считает, что в японской эпидемии ПМОН 1955-70 гг. свою роль сыграли один или более дополнительных факторов... Такие продукты, как Энтеро-Виоформ и Мексаформ безвредны и надежны, если использовать их согласно указаниям."

Медики высказывали иное мнение, чем Ciba-Geigy [5]. Клиницисты из Англии, Австралии, Швейцарии, Швеции, Дании, Нидерландов и США описывали пациентов, у которых развивались неврологические симптомы при приеме йодохлоргидроксихина, дийодогидроксихина или броксихинолина. У этих больных клинические симптомы, дозировки и продолжительность терапии были схожи с теми, которые отмечались в историях болезни японских пациентов с ПМОН [6]. Наряду с возрастающим количеством доказательств, связывающих гидроксихинолины с ПМОН, возникали сомнения в эффективности этих продуктов для лечения диареи. Один исследователь так говорит об отсутствии экспериментальных данных, свидетельствующих об эффективности использования гидроксихинолинов:

"В действительности, эти средства кажутся бесполезными при любом виде диареи, кроме амебной, и даже тогда они не являются лекарством выбора. Лекарственная токсичность с дегенерацией сетчатки оказалась высоким риском для такого неэффективного средства [7]."

Американская медицинская ассоциация утверждает следующее:

"Клиохинол (йодохлоргидроксилин\Энтеросептол) и иодохинол (дийодогидроксихин) применялись для профилактики "диареи путешественников", но доказательства их эффективности отсутствуют... Неразборчивое использование таких потенциально токсичных препаратов является неоправданным [8]."

Авторитетный фармацевтический справочник Мартиндейл [Martindale] с определенным оптимизмом отмечает, что "большинство пероральных препаратов группы галогенированных гидроксихинолинов были изъяты, после того как была установлена связь между клиохинолом и подострой миело-оптической невропатией (ПМОН)" [9].

Все фирмы непростительно медленно изымали с рынка эти опасные лекарства. Ciba-Geigy, на которую с начала 1970-х гг. оказывалось давление, в ноябре 1982 г. наконец объявила о своем намерении "свернуть" производство и продажу пероральных препаратов клиохинола в течение 3-5 лет. Фирма по-прежнему настаивала, что это решение не было связано с токсичностью лекарства, а скорее отражало новые разработки в лечении диарейных заболеваний. Др. Олле Хансон отметил, что это решение "запоздало на 15 лет" и должно было вступить в силу немедленно после его принятия [10]. В ноябре 1984 г. Ciba-Geigy объявила, что "ускорит" свою первоначальную программу и прекратит поставки этих продуктов "к концу первого квартала 1985 г." [11].

Ведущий клинический фармаколог др. Эндрю Херксхаймер [Andrew Herxheimer] из Великобритании объяснил, что поскольку клиохинол десятилетиями был таким прибыльным лекарством, то когда обнаружилось, что он вызывает катастрофические неврологические последствия, фирма оказалась перед дилеммой. "Изъятие лекарства ослабило бы ее позицию с юридической точки зрения. Вероятно, это было основной причиной проводимой фирмой политики настойчивого отрицания опасностей лекарства и продолжающихся уверений в его пользе," - сказал др. Херксхаймер. Он добавил, что объявление в 1982 г. о поэтапном изъятии "может спасти лицо фирмы, но за это придется платить еще несколькими годами неэффективного и опасного лечения. Задержка запрета клиохинола (Энтеросептола) уже стала скандальной: 12 лет прошло между большой трагедией, вызванной лекарствами, и запретом на применение этого лекарства. Зачем же добавлять еще 3-5 лет? Всем фирмам-изготовителям и распространителям гидроксихинолинов идея уже ясна: прекратить немедленно [12]."

Есть ли вообще польза?

Таблица 7.1 дает некоторое представление о большом количестве продуктов группы гидроксихинолинов, по-прежнему находившихся в 1988-89 гг. на рынке лекарств в качестве противодиарейных препаратов. Более 60 из них обнаружились в руководствах по назначению лекарств в странах Азии, Среднего Востока и Латинской Америки. Исследование, проведенное в 1990 г. в 12 странах Латинской Америки - Аргентине, Боливии, Бразилии, Чили, Колумбии, Коста-Рике, Эквадоре, Гватемале, Мексике, Перу, Уругвае и Венесуэле - выявило, что 12 % из всех 351 противодиарейных продуктов на рынке лекарств содержали клиохинол или иной гидроксихинолин [13]. Большинство продуктов в обоих исследованиях также содержали другие ингредиенты, такие как фталилсульфатиазол (Фталазол), стрептомицин, неомицин и сульфагуанидин (Сульгин), которые следует избегать при желудочно-кишечной инфекции, поскольку они могут продлевать, а не снижать время, необходимое для лечения диареи [14].

Таблица 7.1. Гидроксихинолины, имевшиеся в 1988-89 гг. в отдельных странах. Фирменное наименование (название фирмы) - ингредиенты

 

ПРОДУКТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЦИЛОХИНОЛ:

ИНДИЯ: · Aldiamycin (Alkem) - клиохинол, стрептомицин, фталилсульфатиазол, пектин · Dysfur Plus (Biological E) - клиохинол, фуразолидон, атропин

ИНДОНЕЗИЯ:* · Bintaform (Bintang T) · Diarent (Kenrose) - клиохинол, фталилсульфатиазол, папаверин, витамины В, висмута карбонат · Diarent sp. (Kenrose) - клиохинол, фталилсульфатиазол, каолин, витамины В, висмута карбонат, танина альбуминат · Diastop (Conmed) - клиохинол, фталилсульфатиазол, каолин, папаверин, витамины В · Diastop сироп (Conmed) - клиохинол, фталилсульфатиазол, каолин, пектин, витамины В · Enterobiotic (New Interbat) - клиохинол, неомицин, фуразолидин, каолин, пектин, папаверин · Enterodiastop (Combiphar) - клиохинол, фталилсульфатиазол, папаверин, витамины В · Enterosept (Soho) - клиохинол · Enteroviosulfa (Kimia Farma) - клиохинол, сульфагуанидин, папаверин, витамины В · Himaform Sulfa (Himajaya) - клиохинол, сульфагуанидин, белладонна, папаверин, витамины В · Koniform (Konimex) - клиохинол, фталилсульфатиазол, папаверин, хлорфенирамин · Libroform (Bin. Toedjoe) - клиохинол, сульфадимидин, белладонна, хлорохин · Nifural (Pharos Chemie) - клиохинол, нифуроксазид · Sulfa Plus (Nellco) - клиохинол, сульфагуанидин, папаверин, витамины В · Viostreptin (Bernofarm) - клиохинол, стрептомицин, сульфагуанидин, каолин, витамины В · Viosulfon (Pharos Indon.) - клиохинол, фталилсульфатиазол, витамин К, папаверин, висмута карбонат

МЕКСИКА (1987): · Di-Sulkin (Arlex) - клиохинол, пектин, диметикон · Solfurol (Solfran) - клиохинол, фуразолидон, каолин, пектин, гоматропина метилбромид · Suyodil (Farmacos Cont) - клиохинол, каолин, пектин · Viotalidina (Carnot) - клиохинол, фталилсульфатиазол · Yosul (Riger’s) - клиохинол, папаверин, активированный уголь · Yosul sp (Riger’s) - клиохинол, каолин, пектин, гоматропина метилбромид

СРЕДНИЙ ВОСТОК: · Entox (Wyeth) - клиохинол, дигидрострептомицин, аттапульгит

ТАИЛАНД: · Chlorotracin (Chew Bros.) - клиохинол, хлорамфеникол, фталилсульфатиазол · Quinoxthaline (T P Drug Lab) - клиохинол, фталилсульфатиазол · Vanoform (Vana) - клиохинол, неомицин, фталилсульфатиазол, фуразолидон, каолин, гоматропина метилбромид

ПРОДУКТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ДРУГИЕ ГИДРОКСИХИНОЛИНЫ:

ИНДИЯ: · Amicline Plus (Griffon) - дийодогидроксихин, окситетрациклин, хлорохин · Chlorambin (AFD) - дийодогидроксихин, неомицин, каолин, пектин, белладонна · Chlorambin таблетки (AFD) - дийодогидроксихин, метронидазол · Saril (Rallis) - дийодогидроксихин, стрептомицин, фталилсульфатиазол, пектин, танина альбуминат

ИНДОНЕЗИЯ:* · Diarex таблетки (Pharmac Apex) - дийодогидроксихин,, стрептомицин, бацитрацин, каолин, пектин, витамин К · Diarex суспензия (Pharmac Apex) - дийодогидроксихин, стрептомицин, фталилсульфатиазол, каолин, натрия цитрат, витамины В · Quixalin (Squibb) - галхинол

МЕКСИКА (1987): · Bontal (Farmacos Cont) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, активированный уголь, гоматропина метилбромид · Colfur (Wallace) - дийодогидроксихин, колистин, фуразолидон, дицикломин · Diarim (Rimsa) - дийодогидроксихин, фуразолидон, пектин, аттапульгит, гоматропина метилбромид · Dipec (Yauquimia) - дийодогидроксихин, фуразолидон, каолин, пектин, гоматропина метилбромид · Entero Diyod (Serral) - дийодогидроксихин · Entero Diyod Compuesto (Serral) - дийодогидроксихин, сукцинилсульфатиазол, папаверин · Enterocarbin (Index) - дийодогидроксихин, сукцинилсульфатиазол, фталилсульфатиазол, активированный уголь, гоматропина метилбромид · Oxibeldina таблетки (Lagesa) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, белладонна · Oxibeldina суспензия (Lagesa) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, гоматропина метилбромид · Prometac (Provit) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, гоматропина метилбромид · Stopen (Berman) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, каолин, пектин, гоматропина метилбромид · Vioftalyl (Bigaux) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, пектин · Vioftalyl суспензия (Bigaux) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, пектин, экстракт скополии · Zetaquin (Kener) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, гоматропина метилбромид

ПАКИСТАН: · Дийодогидроксихин (Ethical) · Дийодогидроксихин (PVP) · Дийодогидроксихин (Sibro) · Дийодогидроксихин (Unexo) · Diodoquin (Searle) - дийодогидроксихин · Diodoquin суспензия (Searle) - дийодогидроксихин

ТАИЛАНД: · Coccila (Thai Nakorn P.) - дийодогидроксихин, неомицин, фталилсульфатиозол, фуразолидон, каолин · Dia-Fucin (Greater Phar.) - дийодогидроксихин, неомицин, фталилсульфатиозол, фуразолидон, каолин · Diolin (Chinta) - дийодогидроксихин, фуразолидон, каолин, пектин, атропин · Disento (Nakorn Patana) - дийодогидроксихин, неомицин, фталилсульфатиозол, фуразолидон, каолин · Mediocin (Medical Sup.) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиозол, фуразолидон · Neomobin (Osoth) - дийодогидроксихин, неомицин, фталилсульфатиозол

 

* В октябре 1991 г. правительство Индонезии аннулировало ранее выданные регистрационные сертификаты 94 противодиарейных продуктов, многие из которых содержали противомикробные средства. Дополнительная информация дается в публикации: Без авт., "Daftar 285 Obat Yang Ditarik Dari Peredaran" (Список из 285 лекарств, изъятых из обращения), Suara Pembaruan, 29 окт. 1991.

 

Источники: Indonesian Index of Medical Specialists (Oct 1988); MIMS India (Feb 1988); MIMS Middle East (Dec 1989); Diccionario de Especialidades Farmaceuticas (Mexico, 1987); Quick Index of Medical Preparations (Pakistan, 1988-9); Thailand Index of Medical Specialities (Nov 1988)

 

Клиохинол и другие гидроксихинолины иногда также используются в мазях и кремах для кожи для лечения различных видов кожной сыпи. И опять - их использование вызывает сомнения. Клиохинол использовался в лечении редкой детской болезни кожи - acrodermatitis enteropathica. С 1973 г. существуют подтверждения, что эффективнее и безопаснее лечить ее солями цинка [15].

Недавние испытания в США с участием животных и людей показывают, что клиохинол, используемый в кремах для лечения опрелости у младенцев и других кожных состояний, легко всасывается в организме. В испытаниях на животных все леченные клиохинолом собаки теряли вес, становились апатичными и хуже реагировали на раздражители, а у четверых из них при обследовании обнаружилось нарушение функции печени. Одна собака погибла через 15 дней после лечения, а у другой развился паралич задних конечностей. Авторы исследования отметили, что этот паралич был идентичен тому, который описывался в сообщениях о пероральном употреблении клиохинола. Авторы делали вывод, что длительное накожное употребление этих лекарств, особенно при лечении опрелости у младенцев, может нанести вред печени [16].

Время действовать

Япония запретила все гидроксихинолины. Правительства некоторых других стран также предприняли действия в отношении этих лекарств. Клиохинол запрещен в Доминиканской республике, Гондурасе, Непале, США, Малайзии, Пакистане, Испании, Зимбабве; изъят из обращения в Италии, Норвегии, Голландии, Швеции; запрещено импортировать его в Саудовскую Аравию; и его использование ограничено в Австралии, Франции, Великобритании, Швейцарии, Замбии и на Кубе. Все производные гидроксихинолинов запрещены в Бангладеш; изъяты с рынка на Кипре, в Дании, Италии, Турции, на Филиппинах; и ограничены в Венесуэле [17].

На примере случая в Пакистане хорошо видна грозящая опасность, если гидроксихинолины не будут запрещены. После запрета правительством продуктов клиохинола в феврале 1984 г. фирма Wyeth/American Home Products с центром в США была вынуждена изъять с рынка свой продукт Энтокс, но в августе 1984 г. повторно ввела его на рынок в составе "не содержащего клиохинол" препарата. Клиохинол был заменен дийодогидроксихином. В материалах фирмы, изданных в то время, говорилось, что это "удобная, легко проглатывающаяся таблетка для большинства видов диареи" [18]. В последствии Wyeth опять изменила состав продукта, и к 1990 г. он содержал просто неэффективный адсорбент аттапульгин.

Угроза, которую гидроксихинолины по-прежнему представляют для здоровья, требует дальнейших незамедлительных действий. По словам др. Ханссона и др. Херксхаймера, уже в 1984 "всемирное изъятие всех пероральных продуктов, содержащих галогенированные гидроксихинолины, запаздывало на 10 лет [19]."

Недавно Всемирная Организация Здравоохранения высказалась о гидроксихинолинах так же жестко:

"Побочные эффекты, связанные с гидроксихинолинами, хотя и нечасты, но могут быть тяжелыми. Использование этих продуктов в лечении острой диареи и амебиоза не может быть оправдано, и следовательно, нет оснований для их дальнейшего производства и продажи" [20].

 

Дополнительная информация дается в главах: · Противодиарейные препараты · Антибиотики · Дифеноксилат · Ошибка! Недопустимый объект гиперссылки.

Рекомендации к действию

1. Немедленный запрет всех пероральных продуктов, содержащих галогенированные гидроксихинолины.

2. Приостановление сбыта всех кремов для кожи, содержащих галогенированные гидроксихинолины, до тех пор, пока не будет получено новых недежных данных об их нетоксичности.

 

Источники

1. Hansson, О., Inside Ciba-Geigy, Penang, International Organization of Consumers Unions, 1989, pp3-6 & 13.

2. Ibid., pp6-10.

3. Ibid., pp14-40.

4. Anon., "Round the World", Lancet, 14 June 1980, p1293.

5. Claeson, M.E. and Clements, M.L., "Ridding the world of hydroxyquinolines", British Medical Journal, Vol 299,26 Aug 1989, pp527-8.

6. Hansson, O., op cit, p44.

7. Rohde, J. E., "Selective primary health care: strategies for control of disease in the developing world. XV. Acute diarrhoea", Reviews of Infectious Diseases, Vol 6, No 6, Nov-Dec 1984, pp840-54.

8. AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B. Saunders Co., (6th edn) 1986, p964.

9. Reynolds, J.E.F. (ed.), Martindale: The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press, (29th edn) 1989, p658.

10. Anon., "Ciba-Geigy to Õphase-out' clioquinol", HAI News, No 8, Dec 1982.

11. Hansson, O., op cit, p89.

12. Herxheimer, A., "Clioquinol: A slow withdrawal is not good enough", HAI News, No 9, Feb 1983.

13. Lanza, O. and Kerkvliet, E., Ojo con los antidiarreicos: el abuso de antidiarreicos en América Latina, Montevideo, AIS/IOCU, 1991, pp35-40.

14. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 21, Mar 1991, p36.

15. Anon., Bad Information Means Bad Medicine, London, Social Audit, 1981.

16. Greenberg, A., et al, Citizen's petition, submitted to the US Food and Drug Administration, on behalf of the Public Citizen Health Research Group, 24 July 1985.

17. United Nations, Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments, 2nd issue, Doc No ST/ESA/192, New York, 1987, pp29-30 & 75.

Anon., "The name of the game", New Internationalist, Apr 1981, p6.

Anon., "Ciba to withdraw clioquinol", Utusan Konsumer, Apr 1983.

Anon., "Clioquinol-free reformulated Entox now available", Pharma News (Karachi), 15-31 Aug 1984.

Anon., "Spain for rational drug use: 111 drugs banned", HAI News, No 14, Dec 1983.

Ahmad, S.R., Bitter Facts About Drugs, Karachi, HAI Pakistan, 1990, ррЗЗ -4.

18. Hansson, O. and Herxheimer, A., "Halogenated hydroxyquinolines: still no end", Lancet, 13 Oct 1984, p864.

19. Ibid.

20. WHO, The rational use of drugs in the management of acute diarrhoea in children, Geneva, WHO, 1990, p40.

 

 

Дифеноксилат

«Не безвредное лекарство» [1]

В феврале 1988 г. фирма G.D. Searle с центром в США предложила австралийским врачам, которые назначали ее противодиарейный продукт Ломотил (дифеноксилат и атропин) стать участниками лотереи, где разыгрывалась девятидневная поездка для двоих на Олимпийские Игры в Сеул (Южная Корея). Этот выигрыш, включающий билеты на самолет, проживание в гостинице и билеты на церемонию открытия и на соревнования, оценивался в 6 тысяч австралийских долларов. Президент Австралийского королевского колледжа врачей общей практики др. Эрик Фишер [Eric Fisher] по этому поводу сказал следующее:

"Реклама вроде этой не делает чести ни фармацевтической фирме, ни практикующим врачам. Колледж не может поддерживать рекламную деятельность, которая никак не учитывает стандарты лечения пациентов и мало что дает для повышения образовательного уровня медиков."

Оказалось, что Searle нарушила Кодекс Австралийской ассоциации фирм-изготовителей фармацевтических препаратов и была вынуждена отменить такое продвижение своего препарата - уже после того, как на ее предложение откликнулись 6 тысяч врачей [2].

Один из двух самых продаваемых противодиарейных препаратов в мире, Ломотил был в группе 200 препаратов, которые в 1988 г. назначались в США чаще других [3]. Ломотил замедляет моторику кишечника так, как это делают опиаты, воздействуя на симптом, а не на причину диареи [4]. Среди других производителей продуктов, содержащих дифеноксилат, фирмы Janssen (препарат Реазек) и Cilag (Лиспафен).

В США ломотил сопровождается предупреждением, что это "не безопасное лекарство, и следует строго следовать рекомендованным дозировкам, особенно для детей" [5]. Предупреждение дается потому, что сообщалось о нескольких случаях тяжелого токсикоза центральной нервной системы при использовании нормальных терапевтических доз; а также поскольку при повторном приеме лекарств в случаях тяжелой диареи часто имеет место передозировка. Передозировка может закончиться комой или смертью. Проблемы имеются и при использовании этого препарата у детей старшего возраста. Дифеноксилат также является частой причиной случайных отравлений у детей младшего возраста [6]. В сообщении 1983 г. дифеноксилат был назван «важной причиной случайных отравлений у детей в возрасте до пяти лет (в Великобритании). Симптомы передозировки могут наступить у детей после приема всего одной таблетки» [7].

Уже в 1975 г. ясно признавалась опасность использования Ломотила для детей. "Он также может маскировать признаки обезвоживания и вызывать смертельные токсические реакции... Использование этой комбинации (дифеноксилата и атропина) для лечения диареи у детей опасно [8]." Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) указывает, что такие препараты, как дифеноксилат, "могут быть опасными, и даже вызывать смерть, если неправильно использовать их для лечения младенцев" [9].

В 1981 г., после привлечения внимания общественности к этой проблеме со стороны группы общественных интересов "Социальный Аудит" с центром в Великобритании, Searle согласилась ввести во всем мире ограничения на свой продукт и не использовать его для детей младше двухлетнего возраста [10]. В Великобритании продукт не рекомендован для детей моложе 4 лет [11]; однако весьма авторитетные источники сходятся во мнении, что Ломотил "не следует давать детям" [12]. Например, в Австралии родителям указывают: «Не давайте этот препарат детям до 12 лет» [13].

Неэффективное лекарство?

Помимо опасности для детей, имеются серьезные сомнения в эффективности дифеноксилата. Ломотил не устраняет исходную причину диареи [14]. Например, дифеноксилат описывали как "худшее средство для лечения" инфекционной диареи, поскольку он может продлевать время, в течение которого вырабатываемые бактериями токсины остаются в кишечном тракте [15]. Токсины разрушают слизистую оболочку кишечного тракта, что в свою очередь способствует продолжению потери жидкости и усилению обезвоживания. Большинство клинических испытаний, которые проводились с участием как взрослых, так и детей, показывают, что дифеноксилат неэффективен или почти неэффективен [16]. Тем не менее Searle использует эти неутешительные данные для рекламы своего продукта. Например, в октябре 1990 г. на Филиппинах реклама Ломотила ссылалась на исследование 1