Неблагоприятные реакции лекарств в течение первых пяти лет сбыта в Великобритании

 

Лекарство	Серьезные неблагоприятные реакции (на миллион назначений)	Смерть
Всего	Ж/К
Индометацин	н/д	н/д	3,3
Ибупрофен	13,2	6,6	0,7
Флурбипрофен	35,8	27,4	3,3
Кетопрофен	38,6	33,2	1,6
Диклофенак	39,4	20,9	3,1
Напроксен	41,1	32,8	5,6
Фенопрофен	43,7	32,3	6,6
Дифлунисал	47,2	33,5	3,5
Сулиндак	54,3	23,9	5,1
Фенбуфен	55,3	28,4	3,6
Толметин	66,7	41,7	0,0
Пироксикам	68,1	58,7	6,2
Тиапрофеновая к-та*	80,0	75,0	10,0
Азапропазон	87,9	67,0	9,9

* данные основаны на периоде сбыта меньше 5 лет

 

Источники: Scrip, Nos 1102 and 1252, 14 May 1986 and 28 Oct 1987, p25 and 26; Cohen, P., "Non-steroidal Anti-inflammatory drugs and serious gastrintestinal adverse reactions", British Medical Jornal, Vol 293, 5 Jul 1986, p51.

 

Таблица 13.3.

Сравнение смертельных случаев, связанных с НСПВП, в Великобритании и США

Лекарство	Накопленные рецепты* (x 1 миллион)	Смертельные случаи (предположительно) на миллион рецептов
UK	USA	UK	USA
Фенилбутазон	58,2	60,0	7,6	3,8
Индометацин	57,8	51,3	4,9	2,2
Пироксикам	5,6	6,1	4,3	5,1
Сулиндак	2,0	20,6	4,0	3,8
Напроксен	12,0	23,6	3,9	2,4
Диклофенак	3,2	-	1,9	-
Ибупрофен	33,0	52,3	1,8	1,3

* Накопленные рецепты с 1964 г. (Великобритания), 1969 г. (США) или с даты введения на рынок.

 

Источник: Dukes, M.N.G. (ed.), Side Effects of Drugs Annual 9, Amsterdam, Elsevier, 1985, p87.

Что касается всей группы лекарств, то "НСПВП являются одной из самых типичных причин неблагоприятных реакций, о который сообщается органам регламентации лекарств" [22]. В Великобритании НСПВП составляют 5% от всех назначаемых лекарств, однако они являются причиной 25% всех неблагоприятных эффектов лекарств, о которых сообщается в Комитет по безопасности медикаментов [23]. По оценкам, в Великобритании 3000-4000 смертельных случаев ежегодно обусловлены неблагоприятными эффектами НСПВП [24]. В США использование НСПВП ежегодно приводит к более 70000 госпитализаций и 7000 смертельных случаев [25]. Токсические эффекты НСПВП часто ограничивают их пользу для пожилых людей [26].

Для НСПВП типичны три основных типа побочных эффектов: желудочно-кишечные проблемы, включая язву желудка (смотри вставку на следующей странице); почечная недостаточность после длительного применения; и нарушение познавательной функции, включая забывчивость, неспособность сосредоточиться, бессонницу, паранойю и депрессию [27]. Более редким побочным эффектом является поражение печени, иногда тяжелое [28].

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ

Важной чертой этих продуктов, по-видимому, является реакция индивидуальная реакция пациента. "Возможны значительные вариации в реакции людей на различные аспириноподобные лекарства, даже если последние - близкие по структуре соединения одного класса химических веществ [29]." Поэтому необходимо иметь разумное количество продуктов для выбора, но их не должно быть много. Исследование в Голландии обнаружило, что достаточно небольшого числа НСПВП, чтобы удовлетворить потребности страдающих ревматоидным артритом [30]. Вполне может быть достаточным небольшое количество специально отобранных лекарств, как это рекомендует ВОЗ.

Прибыльный рынок

НСПВП обеспечивают хороший бизнес. Очевидной причиной усилий по разработке НСПВП является объем потенциального рынка для этих продуктов. НСПВП являются наиболее широко назначаемой группой лекарств во всем мире [31]. Ежедневно свыше 30 миллионов людей в мире принимают какой-либо НСПВП, из них 40% - в возрасте старше 60 лет [32]. В Австралии ежегодно выписывают более 11 миллионов рецептов на НСПВП [33], что составляет 7% от всех рецептов [34]. В Великобритании НСПВП составляют 10% от всей годовой расходной части бюджета Национальной службы здравоохранения на фармацевтические препараты [35], и ежегодно реализуются около 23 миллионов рецептов на НСПВП [36]. В США существует вероятность, что ежегодно каждому седьмому могут назначить лечение НСПВП [37]; тогда как 13 миллионов из 37 миллионов пациентов с артритом принимают НСПВП в качестве курса лечения хронических состояний [38]. В США удельный вес НСПВП на рынке лекарств, отпускаемых по рецепту, составляет более 4%: ежегодно выписываются более 100 миллионов рецептов на НСПВП; и эти цифры не включают продукты аспирина и ибупрофена, отпускаемые без рецепта [39]. Ежегодно жители США принимают более 40 миллиардов таблеток аспирина [40].

 

НСПВП и язвы

Неблагоприятные желудочно-кишечные эффекты являются самой распространенной проблемой НСПВП. Люди, принимающие НСПВП, подвергаются в три раза большему относительному риску развития серьезных неблагоприятных желудочно-кишечных реакций. Пациенты старше 60 лет, по-видимому, находятся в группе самого высокого риска [1]. Около 7 из каждых 10 человек, использующих НСПВП, подвержены воспалительным процессам в тонком кишечнике [2], а каждый третий страдает растройством пищеварения (диспепсией) [3]. Однако самая большая проблема отражена в редакционной статье журнала Gastroenterology: "Ульцерация вследствие приема лекарств представляет собой большой риск для здоровья населения, поскольку использование аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП) продолжает возрастать. Частично этот факт отражает чрезмерное назначение со стороны врачей" [4]. Раньше или позже от 1/10 до 1/5 всех людей, использующих НСПВП, будут страдать от язвы [5]. В США затраты на лечение желудочно-кишечных осложнений, вызыванных НСПВП, оцениваются суммой в 4 миллиарда долларов в год [6].

Лечение язв, связанных с НСПВП, открыло новый сегмент рынка для ведущих противоязвенных препаратов в мире, блокаторов Н2-рецепторов (таких как ранитидин и циметидин), и нового ингибитора протонового насоса - омепразола. Традиционные противоязвенные препараты были наиболее успешными в лечении язвы двенадцатиперстной кишки, которая встречается реже, чем язва желудка.6 Имеются некоторые ограниченные данные, позволяющие предположить, что аналог простагландина мизопростол может быть эффективным в лечении и профилактике как язвы желудка, так и язвы двенадцатиперстной кишки [7]. Однако и сам мизопростол может вызывать неблагоприятные эффекты. Сообщается, что у 25 до 40% использующих его людей возникает диарея, в зависимости от дозы. Др. Шерин Гэбриэл [Sherine Gabriel] из отдела ревматологии клиники Майо отмечает, что "диареи следует опасаться у пациентов-инвалидов с артритом и ограниченными возможностями самостоятельного ухода", что безусловно ухудшает качество жизни тех, у кого она возникает [8].

Мизопростол выпускает фирма Searle, поэтому неудивительно, что выступавшие на пресс-конференции в октябре 1991 г. в Великобритании, спонсором которой была Searle, говорили, что "мизопростол следует давать всем получающим НСПВП пациентам с высоким риском ульцерогенных осложнений, особенно пожилым". Согласно подсчетам, эта группа высокого риска составит треть всех использующих НСПВП [9].

Другие комментаторы сомневаются в разумности такого подхода в лечении язв, обусловленных НСПВП, или "гастропатией НСПВП", как все чаще называют это явление. Др. Дж. Лейси Смит [J. Lacey Smith], американский гастроэнтеролог, называет этот термин "маскировкой". Он утверждает, что в действительности его следовало бы называть "токсичность, или отравление НСПВП. Этот термин не является научным, поскольку первый принцип лечения токсичных явлений состоит в удалении или сокращении причинного вещества, а не в навязывании еще одного лекарства бедному отравленному пациенту, особенно если мы не знаем, поможет ли предлагаемое противоядие" [10].

Источники:

1. Gabriel, S.E., Jaakkimainen, L. and Bombardier, C., "Risk for serious gastrointestinal complications related to use of non-steroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis", Annals of Internal Medicine, Vol 115, No 10, 15 Nov 1991, pp.787-96

2. Rooney, P.J. and Bjarnason, I., "NSAID gastropathy - not just a pain in the gut!", Journal of Rheumatology, Vol 18, No 6, 1991, pp.796-7

3. Bush, T.M., Sholtzhauer, T.L., and Imai, K., "Non-steroidal anti-inflammatory drugs: proposed guidelines for monitoring toxicity", Western Journal of Medicine, Vol 155, Jul 1991, pp. 39-42

4. Tatley, N.J., "Chronic peptic ulceration and non-steroidal anti-inflammatory drugs: more to be said about NSAIDs?", Gastroenterology, Vol 102, No 3, Mar 1992, pp.1074-7

5. Nuki, G., "Pain control and the use of non-steroidal analgesic anti-inflammatory drugs", British Medical Bulletin, Vol 46, No 1, 1990, pp.262-78

6. Day, R., and Henry, D., "Do anti-ulcer drugs prevent gastrointestinal dames from NSAIDs?", Australian Presenter, Vol 14, No 3, 1991, pp.42-3

7. Scheiman, J.M., "Pathogenesis of gastroduodenal injury due to non-steroidal anti-inflammatory drugs: implications for prevention and therapy", Seminars in Arthritis and Rheumatism, Vol 21, No 4, Feb 1992, pp.201-10;

Hayllar, J., Macpherson, A. and Bjarnason, I., "Gastroprotection and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): rationale and clinical implications", Drug Safety, Vol 7, No 2, 1992, pp. 86-105

8. Gabriel, S.E. "Is misoprostol prophylaxis indicated for NSAID induced adverse gastrointestinal events? An epidemiologic opinion", Journal of Rheumatology, Vol 18, No 7, 19911, pp.958-61

9. Anon., "Cytotec best in NSAI ulcer prophylaxis", Scrip, No 1664, 30 Oct 1991, p.26

10. Lacey Smith, J., "What do you recommend for prophylaxis in an elderly woman with arthritis requiring NSAIDs for control?", American Journal of Gastroenterology, Vol 86, No 3, 1991, p.266

Мировой рынок продуктов, используемых в лечении артрита, в 1991 г. оценивался в более чем 6,7 миллиардов долларов США, т.е. около 4% всего мирового рынка фармацевтических средств. Более 90% продаж составляют НСПВП, что позволяет оценить мировой рынок НСПВП в сумму свыше 6 миллиардов долларов США. Крупнейшими географическими областями рынка являются Западная Европа (27%), США (24,5%), Япония (19%) и Восточная Европа (10%) [41]. Ожидается, что к 1995 г. рынок рецептурных НСПВП в США достигнет 2,4 миллиарда долларов [42]. В 1989 г. в Великобритании было продано НСПВП, отпускаемых по рецепту, на сумму свыше 219 функтов стерлингов (395 миллионов долларов США) [43].

Несколько отдельных продуктов стали настоящей золотой жилой для производящих их фирм. Вольтарен, продукт диклофенака фирмы Ciba-Geigy, в 1991 г. принес ей почти 1,2 миллиарда долларов США [44]; а напроксен фирмы Syntex под названием Напросин в 1993 г., по прогнозам, достигнет отметки в 1 миллиард долларов США [45]; его продажи в 1991 г. уже превысили 950 миллионов долларов. Еще одним сверхприбыльным продуктом является Фельден (пироксикам фирмы Pfizer), продажи которого в 1991 г. достигли 680 миллионов долларов США [46].

 

Ненужный риск

В конкурентной борьбе, с целью захватить долю этого прибыльного рынка, некоторые производители в рекламной лихорадке выпустили много новых лекарств, только для того, чтобы быстро изъять их, когда обнаружилась высокая частота серьезных побочных эффектов. Одним из таких наиболее печально известных продуктов был беноксапрофен, который Eli Lilly продавала как Орафлекс или Опрен. Вставка на следующей странице повествует о причинах изъятия этого препарата. Еще не закончена история с бутазонами, особенно опасной группой НСПВП. В тексте разъясняется, почему необходимо действовать более активно для устранения риска, который несут эти лекарства. В рамке перечислены некоторые другие лекарства, которые были изъяты в 1980-е гг.

 

Беноксапрофен

Когда в 1980 г. Опрен (беноксапрофен) был выпущен на рынок, сотрудник Eli Lilly др. Уильям Доусон [William Dawson] описывал его как "самый значительный шаг вперед в лечении артритных состояний после аспирина"; и некоторые ревматологи согласились с этим утверждением. Однако агрессивное продвижение лекарства как особо безопасного и последовавшее за этим его чрезмерное назначение означало, что воздействию этого препарата подвергалось слишком много пациентов в группе риска. В рекламных текстах фирма утверждала, что "в целом профиль побочных эффектов очень впечатляет, ибо они по характеру, как правило, легкие и скоротечные [1]." Спустя всего лишь два года после появления препарата на рынке фирма изъяла Опрен во всем мире по причине высокой частоты побочных эффектов, включая смертельные случаи. Только в Великобритании, согласно сообщениям, не менее 100 людей умерло и почти 4000 пострадали от побочных эффектов - главным образом поражения кожи и желудочно-кишечных расстройств. Более 1400 пострадавших подали на Lilly в суд, обвиняя ее в преступной небрежности [2]. К концу 1987 г. Lilly предложила истцам 2,3 миллиона фунтов (около 1800 фунтов каждому), чтобы урегулировать дело без судебного рассмотрения [3]. Все истцы, за исключением 28 человек, приняли компенсацию, хотя сумма была в 10-20 раз меньше, чем предложенная пострадавшим в США [4].

Источники:

1. Opren Action Commitee, Briefing on Benoxaprofen (Opren), July 1985

2. Eriichman, J., "First offers to Opren victims", Guardian, 3 Jul 1987, p3

3. Lesser, F., "Drugs companies flinch at Opren settlement", New Scientist, 14 Jan 1998

4. Ferriman, A., "Drug victim Wilma's "no" to handout", Observer, 14 Feb 1988

Однако в развивающихся странах фирмы иногда медлят с изъятием этих продуктов. В июле 1991 г. Wyeth продавала свой продукт Арлеф (производное флуфенамовой кислоты) в Африке, хотя в 1984 г. продукты флуфенамовой кислоты были изъяты с рынка Великобритании из соображений безопасности. Индийская фирма продавала Фламокс (комбинированный продукт парацетамола и оксифенбутазона) в странах Среднего Востока в декабре 1990 г., несмотря на то, что к концу 1984 г. оксифенбутазон был запрещен в таких странах, как Норвегия и Великобритания. Бельгийская фирма Continental Pharma в 1990 г. в Пакистане предлагала Неостон-форте, комбинированный продукт, в составе которого был алклофенак. Алклофенак был изъят в 1979 г. в Великобритании, Италии и Новой Зеландии; а в 1984 г. - в Дании. В 1987 г. Пакистан принял решение отозвать разрешение на импорт алклофенака. Однако, поскольку на продажу этого лекарства не было ограничений, было разрешено оставить этот продукт на рынке до того, как "истощатся его запасы" [47].

В целом, из 460 НСПВП, имевшихся на рынке развивающихся стран в 1990-1991 гг., 165 (36%) должны быть изъяты вследствие плохих отзывов об их безопасности, отсутствия у них значительного терапевтического преимущества по сравнению с более безопасными препаратами, и - в большинстве случаев - по причине их значительно более высокой стоимости (см. таблицу 13.4).

 

Таблица 13.4. НСПВП на рынке в некоторых регионах (1990-91 гг.)

Описание	Страна/Регион
Пакистан	Ср. Восток	Африка	Карибы	ВСЕГО
Кол.	%	Кол.	%	Кол.	%	Кол.	%	Кол.	%
Кол. продуктов
В Перечне ВОЗ осн. лекарств		58,3		62,7		68,1		68,7		64,1
Бутазоны		15,7		4,7		3,4		7,2		7,4
Запрещенные/изъятые в другом регионе		1,9		2,0		1,7		1,5
Не рекомендованные*		41,7		37,3		31,9		31,3		35,9

* Причины, по котором продукт не рекомендуется, - плохие данные безопасности, или нет преимущества по сравнению с более безопасными продуктами, или более высокая стоимость.

 

Источники: QIMP, Mar-Aug 1990, Pakistan; MIMS Middle East, Dec 1990; MIMS Africa, Jul 1991; MIMS Caribbean, Jan 1991.