Лекарства, понижающие моторику кишечника

Лекарства, понижающие моторику кишечника, действуют исходя из предпосылки, что данный симптом (понос) должен быть устранен. По существу, эти препараты замедляют деятельность кишечника. ВОЗ утверждает, что эти продукты не играют никакой роли в лечении диареи у детей [41], и что они "могут быть вредными, особенно для детей младше 5 лет. Они... замедляют выведение из организма возбудителей диареи и могут продлевать болезнь. При неправильном применении для младенцев они могут быть опасными и даже привести к смерти [42]."

Два важных продукта, подпадающих под эту категорию, - это лоперамид (Имодиум) фирмы Janssen (концерн Johnson & Johnson) и дифеноксилат (Ломотил с атропином), производимый фирмой Searle.

Дополнительная информация дается в главах: · Ошибка! Недопустимый объект гиперссылки. · Дифеноксилат

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Как видно из таблицы 5.3, в 1988-89 гг. почти половина из продававшихся в 11 регионах мира 464 противодиарейных препаратов содержала противомикробное средство. В этой торговле участвовали более 160 компаний - от небольших национальных фирм, сбывающих продукцию только в своей стране, до крупных транснациональных корпораций, таких как Abbott, Boehringer Mannheim, Boots, Bristol-Myers, Dainippon, Dumex, Fisons, Glaxo, Grьnenthal, Hoechst, Merck Sharp & Dohme, May & Baker, Nattermann, Parke-Davis/Warner Lambert, Pfizer, Rorer, Searle, SmithKline, Sterling Winthrop, Upjohn, Carter-Wallace, и Wyeth [43].

 

Таблица 5.3. Противодиарейные препараты, содержащие противомикробные средства 1

Страна/регион	Всего противо- диарейных преп.	Всего содержащих противомикр. ср.	Всего содержащих неомицин
	1988-9		1988-9		1988-9
Кол.	Кол.	Кол.	%	Кол.	%	Кол.	%	Кол.	%
Африка				55,2		13,6		24,1
Карибы				55,6		27,8		27,8		11,1
Гонконг				26,9		28,6
Индонезия [2]				62,3		51,6		15,1		12,9
Индия				81,0		79,7		11,1		6,8
Ср. Восток				53,7		26,1		17,1
Малайзия и Сингапур				44,8		5.3		20,7
Мексика [1]				63,9		63,8		6,9		7,2
Филиппины				61,3		54,3
Пакистан				64,3		32,1		10,7
Таиланд				50,9		52,8		17,5		15,3
Итого				59,5		48,3		12,1		6,5

 

Примечания:

1. Данные по Мексике относятся к 1987 г.

2. В октябре 1991 г. правительство Индонезии аннулировало ранее выданные регистрационные сертификаты 94 противодиарейных продуктов, многие из которых содержали противомикробные средства. Дополнительная информация дается в публикации: Без авт., "Daftar 285 Obat Yang Ditarik Dari Peredaran" (Список из 285 лекарств, изъятых из обращения), Suara Pembaruan, 29 окт. 1991.

 

Источники: MIMS Africa (Nov 86 and Jul 89), MIMS Caribbean (Nov 86 and May 89), HKIMS (Hong Kong, Aug 86 and Dec 88), IIMS (Indonesia, June 86 and Oct 88), MIMS India (June 86 and Feb 88), MIMS Middle East (Oct 86 and Aug 89), DIMS (Malaysia & Singapore, June 86 and Oct 88), Diccionario de Especialidades Farmaceuticas (Mexico, 1986 and 1987), PIMS (Philippines, Aug 86 and Dec 88), QIMP (Pakistan, Mar-Sept 86 and Sep 88-Feb 89) and TIMS (Thailand, July 86 and Nov 88)

 

Более 20 лет антимикробные препараты применялись в качестве основного лечения при диарее. Сейчас, однако, существует авторитетное мнение против их использования при всех инфекционных заболеваниях, за исключением нескольких особых видов. Это объясняется тем, что противомикробные препараты могут вызывать следующие явления:

· изменять нормальное содержание бактерий в кишечнике, что может привести к грибковым инфекциям и чрезмерному росту резистентных бактерий;

· продлевать период, во время которого пациент с инфекцией может передавать ее как носитель заболевания;

· увеличивать риск рецидива;

· мешать последующему бактериологическому диагнозу [44].

Согласно ВОЗ, "Антибиотики неэффективны против большинства организмов, вызывающих диарею. Они редко помогают, и могут даже в конечном итоге ухудшить состояние некоторых людей. Их необоснованное использование может увеличить резистентность некоторых организмов-возбудителей к антибиотикам. Кроме того, антибиотики стоят дорого, так что деньги тратятся зря. Все это говорит о том, что антибиотики не должны использоваться в качестве стандартного вида лечения [45]." (Смотри таблицу 5.4 с рекомендациями по использованию конкретных антибиотиков при дизентерии и холере.)

 

Таблица 5.4. Противомикробные препараты, рекомендованные ВОЗ для лечения специфических причин диареи у детей

 

Причина	Антибиотик(и) выбора [1]	Альтернативы [1]
ХОЛЕРА [2], [3]	Тетрациклин 12,5 мг/кг 4 раза в день x 3 дня	Фуразолидон 1,25 мг/кг 4 раза в день x 3 дня или триметоприм (TMП)- сульфаметоксазол (СМК) [4] TMП 5 мг/кг и СMК 25 мг/кг (Бактрим, Бисептол, Котримаксазол) 2 раза в день x 3 дня
ШИГЕЛЛОВАЯ ДИЗЕНТЕРИЯ [2]	Триметоприм (TMП)-сульфаметоксазол (СМК) TMП 5 мг/кг и СМК 25 мг/кг 2 раза в день x 5 дней	Налидиксовая кислота (Невиграмон) 15 мг/кг 4 раза в день х 5 дней или ампициллин 25 мг/кг 4 раза в день х 5 дней(Бактрим, Бисептол, Котримаксазол)
АМЕБИОЗ	Метронидазол (Трихопол, Флагил) 10 мг/кг 3 раза в день x 5 дней (10 дней при тяжелых формах)	В очень тяжелых случаях: дегидроэметина гидрохлорид глубокие внутримышечные инъекции, 1-1,5 мг/кг ежедневно (максимум 90 мг) вплоть до 5 дней, в зависимости от реакции
ЛЯМБЛИОЗ	Метронидазол [5] (Трихопол, Флагил) 5 мг/кг 3 раза в день х 5 дней	Хинакрин 2,5 мг/кг 3 раза в день х 5 дней

Примечания:

1. Если не указано особо, все дозы даются для перорального применения. Если лекарства не имеются в виде жидкостей для маленьких детей, возможно, потребуется приблизительно рассчитать дозы в соответствии с данной таблицей.

2. Выбор антибиотика будет зависеть от показателей резистентности к антибиотикам в данном регионе.

3. Лечение антибиотиками не является определяющим фактором успеха, но оно сокращает продолжительность заболевания и период выделения микроорганизмов в тяжелых случаях.

4. Другими альтернативами являются эритромицин и хлорамфеникол.

5. Согласно рекомендациям фирм-изготовителей, могут также использоваться тинидазол и орнидазол.

Источник: WHO, The rational use of drugs in the managment of acute diarrhoea in children, Geneva, WHO, 1990, p3.

С этим мнением согласны и другие специалисты. "Антибиотики играют ограниченную роль в лечении диареи [46]." В большинстве случаев "менее одной десятой пациентов с осторой диареей можно успешно лечить противомикробными препаратами" [47].

Все антибиотики, использующиеся в настоящее время для лечения диареи, имеют побочные эффекты, которые следует тщательно отслеживать. Профилактическое использование антибиотиков (в попытке предотвратить диарею) может способствовать широкому появлению и распространению резистентности противомикробных лекарств. Вероятно, при таком подходе расходы будут большими, но они могут не иметь долгосрочного эффекта. Поэтому имеющиеся факты позволяют предположить, что такой подход не будет экономически обоснованной мерой вмешательства для национальных программ контроля диарейных заболеваний [48].

Не менее 150 миллионов долларов США ежегодно тратится зря на противодиарейные средства, содержащие противомикробные препараты [49].

 

Дополнительная информация дается в главах: · Противодиарейные препараты, содержащие антибиотики · Антибиотики

ГИДРОКСИХИНОЛИНЫ

Было обнаружено, что гидроксихинолины имеют определенный эффект при амебной дизентерии, однако их применение распространилось и на большинство других видов диареи. Самым известным лекарством этой группы является Энтеро-Виоформ (клиохинол), ранее выпускавшийся фирмой Ciba-Geigy, но изъятый с мирового рынка в 1985 г.

По мнению Американской медицинской ассоциации,

"клиохинол... и йодохинол... использовались для профилактики "диареи путешественников", однако нет доказательств их эффективности.... Поскольку амебы вызывают лишь небольшую часть случаев диареи, встречающихся в поездках, нельзя оправдать безосновательное использование таких потенциально токсичных средств. В США сейчас клиохинол уже не предлагается для системного использования [50]."

Всем гидроксихинолинам присущ высокий риск неблагоприятных эффектов, и большинство экспертов едины во мнении, что следует избегать их использования, так как эти препараты и неэффективны, и опасны [51].

 

Дополнительная информация дается в главах: · Ошибка! Недопустимый объект гиперссылки.

АДСОРБЕНТЫ

Считается, что адсорбенты прикрепляются к токсинам и различным возбудителям инфекций (как и к некоторым терапевтическим средствам) и, согласно теории, помогают в детоксикации кишечника. При диарее в качестве адсорбентов главным образом используется каолин (обычно с пектином - стабилизирующим средством), активированный уголь и аттапульгит. ВОЗ утверждает, что эти продукты "не являются полезными для лечения острой диареи" [52].

Американская медицинская ассоциация описывает как "неоправданное" использование смесей, содержащих опиаты или плохо всасываемые антибактериальные средства с такими адсорбентами, как каолин и пектин, и спазмолитиками. Она отмечает, что пациент подвергается комбинированным неблагоприятным эффектам отдельных ингредиентов, а кроме этого должен нести дополнительные расходы. Ассоциация приводит в качестве примера такие препараты, как Корректив миксчер (Beecham), Доннагель и Доннагель PG (Robins), каолин с пектином (различных фирм), Каопектат и Каопектат концентрат (Upjohn), Парепектолин (Rorer), Полимагма (Wyeth) [53].

В 1991 г. в Пакистане др. Тарик Бхутта [Tariq Bhutta], педиатр больницы Ништар в Мултане, говорил, что он "не слишком оптимистично" относится к возможности изъять с рынка некоторые из бесполезных смесей каолина и пектина. Он обращался и к фирме Abbott, и к Wyeth с просьбой прекратить сбыт их продуктов (соответственно, Катлин и Стрепомегма) в свете рекомендаций ВОЗ. Обе компании в ответ сообщили, что не собираются это делать, поскольку эти продукты разрешены правительствами многих стран [54].

ПРЕПАРАТЫ КИШЕЧНЫХ БАКТЕРИЙ

Теоретическая основа для использования лактобактерий и других препаратов кишечных бактерий заключается в том, что понос ведет к потере нормальных кишечных бактерий, и их замещение такими "дружескими" бактериями будет полезным. Однако, как указывает фармакологический справочник Мартиндейл [Martindale], "доказательства в поддержку их использования ограничены" [55].

Мимо цели

Можно сделать убедительный вывод, что огромное большинство противодиарейных препаратов на мировом рынке в лучшем случае являются ненужными, а в худшем - неэффективны и подчас опасны. Обследование 1980 г. выявило, что 85% противодиарейных средств, перечисленных в руководстве по назначению MIMS для Африки, были "нежелательными" для стран Карибского бассейна эта цифра составляла 80%; на Среднем Востоке - 82%; на Филиппинах - 73%; в Малайзии и Сингапуре - 74%; и в Индонезии - 79% [56]. К сожалению, как видно из таблицы 5.5, в последующие годы ситуация почти не улучшилась.

Таблица 5.5. Сравнение противодиарейных препаратов в некоторых руководствах по назначению

 

 

Источник	Всего противо- диарейных продуктов	Число продуктов с неэффективным составом и/или высоким риском	Число продуктов с высоким риском	Всего: неэффективных и/или с высоким риском
Адс	Фло	Лоп	Опи	Нео	Кли	НРА	No.	%
Индия (MIMS)
июн 1985										82,9
фев 1988										93,5
Индонезия (IIMS)
фев 1985										93,8
окт 1988	62*
Ср. Восток (MIMS)
апр 1985										89,1
дек 1990										76,2
Африка (MIMS)
май 1985										89,2
янв 1991										75,0
Карибы (MIMS)
май 1985										94,7
янв 1991										92,9

Расшифровка символов: Адс = адсорбенты; Фло = препараты кишечных бактерий; Лоп = лоперамид; Опи = другие опиаты; Нео = неомицин; Кли = клиохинол и другие гидроксихинолины; НРА = другие нерекомендуемые антибактериальные средства

 

Примечания: Цифра в последней колонке меньше, чем сумма всех позиций, поскольку некоторые лекарства являются нерациональными комбинациями двух или более химических компонентов.

 

* В октябре 1991 г. правительство Индонезии аннулировало ранее выданные регистрационные сертификаты 94 противодиарейных продуктов. Дополнительная информация дается в публикации: Без авт., "Daftar 285 Obat Yang Ditarik Dari Peredaran" (Список из 285 лекарств, изъятых из обращения), Suara Pembaruan, 29 окт. 1991.

Обследование, проведенное в 1990 г. в 12 странах Латинской Америки - Аргентине, Боливии, Бразилии, Чили, Колумбии, Коста-Рике, Эквадоре, Гватемале, Мексике, Перу, Уругвае и Венесуэле - обнаружило, что общее количество сбываемых противодиарейных препаратов составляло 351. Огромное большинство из них (78%) являлись комбинированными продуктами, содержащими от двух до девяти активных ингредиентов, а 63% содержали один или несколько антибиотиков. Лоперамид присутствовал в 15% продуктов, а 12% в своем составе имели клиохинол или другой гидроксихинолин [57].

Трудно согласовать тот факт, что свыше 80% продуктов на фармацевтическом рынке не дают эффекта в лечении острой диареи, с данными о четырех миллионах детских смертей от диареи ежегодно.

Настало время прекратить это ненужное растрачивание средств.

 

Рекомендации к действию

1. Правительствам и работникам здравоохранения следует разработать политику рационального управления для контроля диарейных заболеваний. В нее должно входить предоставление ясной и объективной информации, а также обучение пациентов и потребителей надлежащему лечению диареи.

2. Следует изъять с фармацевтического рынка все продукты, обозначенные как противодиарейные препараты и содержащие противомикробные средства.

3. Использование противомикробных препаратов в лечении диареи должно быть ограничено теми лекарствами и особыми показаниями, которые установила ВОЗ (смотри таблицу 5.4)

4. Следует изъять с рынка все педиатрические лекарственные продукты, содержащие средства, которые понижают моторику кишечника.

5. Следует изъять с рынка противодиарейные препараты, эффективность которых не доказана, такие как адсорбенты и препараты кишечных бактерий.

6. У всех противодиарейных препаратов на упаковке должно быть крупно и ясно написано, что основным видом лечения при диарее является ПРТ; такая же информация должна содержаться во всех информационных и рекламных материалах.

 

Источники

1. Meyers, A., Siegel, В., and Vinci, R., "Economic barriers to the use of Oral Rehydration Therapy: a case report", Journal of the American Medical Association, Vol 265, No13, 3 Apr 1991, p1724.

2. WHO, The rational use of drugs in the management of acute diarrhoea in children, Geneva, WHO, 1990, p1 WHO, A manual for the treatment of diarrhoea, (WHO/CDD/ SER/80.2 Rev.2 1990), Geneva, WHO, 1990, p1.

3. WHO/UNICEF, Lessons learned: management of childhood diarrhoea, paper prepared for Joint UNICEF/WHO CDD Strategy Meeting, 15 Apr 1991, p1.

4. UNICEF, The State of the World’s Children 1991, Oxford and New York, Oxford University Press, 1990, p12 Anon., "$1 b wasted on useless drugs, says WHO", Scrip, No 1633, 12 Jul 1991, p22.

5. WHO, "Rational management of diarrhoea in children", Essential Drugs Monitor, No 11, 1991, p10.

6. SnydeJ.D., "Use and misuse of oral therapy for diarrhea: comparison of US practices with American Academy of Pediatrics recommendations", Pediatrics, Vol 87, No 1, Jan 1991, p28

Edmundson, S.A., Edmundson, W.C., "Acute diarrhoeal disease in India and Indonesia", Social Sciences and Medicine, Vol 29, No 8, 1989, pp991-7

Fujita, K., Kaku, M., Yanagase, Y., et al, "Physicochemical characteristics and flora of diarrhoeal and recovery faeces in children with acute gastroenteritis in Kenya", Annals of Tropical Paediatrics, Vol 10, 1990, pp339-45

Mata, L., "How harmful is diarrhoea?", World Health, Apr 1986, pp5-7.

7. Balistreri, W.F., "Oral rehydration in acute infantile diarrhea", American Journal of Medicine, Vol 88, No 6A, 20 Jun 1990, pp30S-33S

Conlon, C.P. and Peto, Т.Е.A., "Infectious diarrhoea", International Journal of Colorectal Disease, Vol 5, 1990, pp236-40

Carpenter, C.C.J., Greenough, W.B., and Pierce, N.F., "Oral rehydration therapy - the role of polymeric substrates", New England Journal of Medicine, Vol 319, No 20, 17 Nov 1988, pp1346-8

Fedorak, R.N., Field, M., "Antidiarrheal therapy: prospects for new agents", Digestive Diseases and Sciences, Vol 32, No 2, Feb 1987, pp1195-205

Radetsky, M., "Laboratory evaluation of acute diarrhea", Pediatric Infectious Disease, Vol 5, No 2, Mar 1986, pp230-8

Snyder, J.D., op cit

Glass, I., Lew, J.F., Gangarosa, E., et al, "Estimates of morbidity and mortality rates for diarrheal diseases in American children", Journal of Pediatrics, Vol 118, No 4, Apr 1991, pp27-33

Meyers, A., Siegel, В., and Vinci, R., op cit.

8. Но, M.S., Glass, I., Pinsky, P.P., et al, "Diarrheal deaths in American children: are they preventable?", Journal of the American Medical Association, Vol 260, 1988, pp3281-4.

9. AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B. Saunders Co., (6th edn) 1986, p959.

10. Soriano-Brucher, H., Avendano, P., O'Ryan, M., et al, "Bismuth subsalicylate in the treatment of acute diarrhea in children: a clinical study", Pediatrics, Vol 87, No 1, Jan 1991, pp18-27.

Henry, F.J., Bartholomew, K., "Epidemiology and transmission of rotavirus infections and diarrhoea, in St. Lucia, West Indies", West Indies Medical Journal, Vol 39,1990, pp205-12.

Ansari, S.A., Springthorpe, S., and Sattar, S.A., "Survival and vehicular spread of human rotaviruses: possible relation to seasonality of outbreaks", Reviews of Infectious Diseases, 13, 1991, pp448-61.

11. Maldonado, Y.A. and Yolken, H., "Rotavirus", Balliere's Clinical Gastroenterology, Vol 4, No 3, Sep 1990, pp609-25.

12. Po, A.L.W., Non-PreScription Drugs, Oxford, Blackwell Scientific, (2nd edn) 1990, pp210-11.

Cohen, M.B., "Etiology and mechanisms of acute infectious diarrhea in infants in the United States", Journal of Pediatrics, Vol 118, No 4, Apr 1991, pp34-39.

Fujita, K., Kaku, M., Yanagase, Y., et al, op cit.

Nakano, Т., Binka, F.N., Atari, E.A., et al, "Survey of enteropathogenic agents in children with and without diarrhoea in Ghana", Journal of Tropical Medicine and Hygiene, Vol 93, 1990, pp408-12.

Gorbach, S.L., "Bacterial diarrhoea and its treatment", Lancet, 12 Dec 1987, pp1378-1382.

13. Huilan, S., Lu, G.Z., Mathan, M.M., et al, "Etiology of acute diarrhoea among children in developing countries: a multicentre study in five countries", Bulletin of the World Health Organization, Vol 69, No 5, 1991, pp549-55.

14. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p924

Schorling, J.B., de Souza, M.A., and Guerrant, L., "Antibiotic use among children in an urban Brazilian slum: a risk factor for diarrhoea?", American Journal of Public Health, Vol 81, No 1, Jan 1991, pp99-100.

Laurence, D. and Bennett, P.N., Clinical Pharmacology, London, Churchill Livingstone, (6th edn), 1987, p638.

15. AHRTAG, Preventing and Treating Diarrhoea in the Community, undated

Popkin, B.M., Adair, L., Akin, J.S., et al, "Breast-feeding and diarrheal morbidity", Pediatrics, Vol 86, No 6, Dec 1990, pp874-82

Victora, C.G., Vaughan, J.P., Lombardi, C., et al, "Evidence for protection by breastfeeding against infant deaths from infectious diseases in Brazil", Lancet, 8 Aug 1987, pp319-22.

16. Feachem, G., "Prevention better than cure", World Health, Apr 1986, pp18-19.

17. Rhode, J.E., "Selective Primary Health Care: Strategies for control of disease in the developing world. XV. Acute Diarrhoea", Reviews of Infectious Diseases, Vol 6, No 6, Nov-Dec 1984, pp840-54.

18. UNICEF, WHO and UNESCO, Facts for Life: A Communication Challenge, New York, UNICEF, 1989, p19.

19. Elarabi, I.I., "Where drugs don't help", World Health, Apr 1986, pp10-11.

20. Laurence, D. and Bennett, P.N., op cit at note 14, p633.

21. Santosham, M., Reid, R., "Diarrhoea management", World Health, Apr 1986, p8.

Claeson, M.E. and Clements, M.L., "Ridding the world of hydroxyquinolines", British Medical Journal, Vol 299, 26 Aug 1989, pp527-8.

22. Wittenberg, D.F., Ramji, S., Broughton, M., "Oral rehydration therapy revisited", Lancet, Vol 337, No 8744, 30 Mar 1991, p798-9.

23. Heymann, D.L., Mbvundula, M., Macheso, A., et al, "Oral rehydration therapy in Malawi: impact on the severity of disease and on hospital admissions, treatment practices and recurrent costs", Bulletin of the World Health Organisation, Vol 68, No 2, 1990, pp 193-7.

24. Phillips, M., Kumate-Rodr’guez, J., and Mota-Hernandez, F., "Costs of treating diarrhoea in a children’s hospital in Mexico City", Bulletin of the World Health Organization, Vol 67, No 3, 1989, pp273-280.

25. Hatch, D.L., Vreuls, C., Toole, M.J., et al, "The effective case management of childhood diarrhoea with oral rehydration therapy in the Kingdom of Lesotho", International Journal of Epidemiology, Vol 19, No 4, 1990, pp1066-71.

26. El-Rafie, M., Hassouna, W.A., Hirschhorn, N., et al, "Effect of diarrhoeal disease control on infant and childhood mortality in Egypt: Report from the National Control of Diarrheal Diseases: Project", Lancet, 10 Feb 1990, pp334-8.

27. Carriere, C., "India; ORT survey", Dialogue on Diarrhoea, No 29, June 1987, p2.

28. Soman, C., "Oral rehydration and the medical profession", Dialogue on Diarrhoea, No 29, June 1987, p8.

29. Cruz, H., Paredes, P., and Haak, H., Medicamentos Inapropiados en Diarrea: la magnitud del problema, Lima, Peru, Pan-American Health Organisation, Nov 1989.

30. Ibid., pp41-2.

31. Phillips, M., Kumate-Rodriguez, J., and Mota-Hernández, F., op cit, pp276.

32. Bhardwa, C., "Iran: attitudes to treatment and use of antibiotics", Dialogue on Diarrhoea, No 33, June 1988, p2.

33. Nastasi, A., Massenti, M.F., Scarlata, G., et al, "A study on oral rehydration therapy of diarrheal disease in western Sicily", European Journal of Epidemiology, Vol 3, No 2, June 1987, pp151-4.

34. Tomson, G., Sterky, G., "Self-prescribing by way of pharmacies in three Asian developing countries", Lancet, 13 Sep 1986, pp620-1.

35. Yudkin, J.S., "Dispensing of inappropriate medicines for diarrhoea", Lancet, 31 Mar 1990, p803.

36. Goodburn, E., Mattosinho, S., Mongi, P., et al, "Management of childhood diarrhoea by pharmacists and parents: Is Britain lagging behind the Third World?", British Medical Journal, Vol 302, 23 Feb 1991, pp440-3.

37. Berih, A.A., McIntyre, L., Lynk, A.D., "Pharmacy dispensing practices for Sudanese children with diarrhoea", Public Health, Vol 103, 1989, pp455-8.

38. WHO, The treatment and prevention of acute diarrhoea: Practical Guidelines, Geneva, WHO, (2nd edn) 1989.

39. UNICEF, WHO and UNESCO, op cit at note 18, p47.

40. UNICEF, The State of the World's Children 1991, Oxford and New York, Oxford University Press, 1990, p12.

41. WHO, The rational use of..., 1990, op cit, pp13 & 20.

42. WHO, 1989, op cit, p4.

43. Chetley, A., Antibiotics: the wrong drugs for diarrhoea. The Hague: HAI, 1987.

44. Parish, P., Medicines: a guide for everyone, London, Penguin, (6th edn, revised), 1989, p144.

45. WHO, 1989, op cit, p3.

46. Balistreri, W.F., "Oral rehydration in acute infantile diarrhea", American Journal of Medicine, Vol 88 (Suppi 6A), 20 June 1990, pp6A:30S-33S.

47. Gorbach, S.L., op cit at note 12, p1381.

48. de Zoysa, I. and Feachem, G., "Interventions for the control of diarrhoeal diseases among young children: chemoprophylaxis", Bulletin of the World Health Organization, Vol 63, No 2, 1985, pp295-315.

49. Based on a world market of US $438 million (a 1983-84 figure) for all antidiarrhoeal products, derived from industry sources, and from a calculation made by an industry representative at a 1983 workshop on diarrhoea held in Frankfurt, that 34% of the total world market in antidiarrhoeals was made up of antibiotics and other antimicrobial agents.

50. AMA, 1986, op cit at note 9, p964.

51. Claeson, M.E. and Clements, M.L., op cit at note 21, pp527-8.

52. WHO, 1989, op cit, p3.

53. AMA, 1986, op cit at note 9, p971.

54. Bhutta, T.I., "Agents for diarrhoea in children", Lancet, 337:8746, 13 Apr 1991, p925.

55. Reynolds, J.E.F. (ed.), Martindale: The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press, (29th edn) 1989, p1582.

56. Medawar С. and Freese, В., Drug Diplomacy, London, Social Audit, 1982, p51.

57. Lanza, O. and Kerkvliet, E., Ojo con los antidiarreicos: el abuso de antidiarreicos en America Latina, Montevideo, AIS/IOCU, 1991, pp35-40.