На фармацевтическое предприятия для производства таблеток поступила субстанция «кислота глютаминовая» нескольких серий от различных заводов-изготовителей.

Внешний вид субстанции одной из серий не отвечал требованиям НД по разделу «Описание»-порошок был отсыревшим серого цвета.

· Напишите формулу, дайте латинское и рациональное название данному препарату.

· Охарактеризуйте физико-химические свойства.

· Предложите реакции идентификации и методы количественного определения, напишите уравнения реакций.

Кислота глутаминовая оптически активна, ГФ требует определять удельное вращение. Аминокислоты являются амфолитами (основные свойства NH2-группы и кислотные- СООН-группы). В нейтральной среде, а также в твердом виде аминокислоты находятся в виде биполярного иона (цвиттер-иона) и поэтому растворяются в кислотах и щелочах.

Наличием кислотных свойств обусловлены реакции комплексообразования с солями Ag+,Cu2+,Hg2+,Co2+. Групповая реакция - образование медной соли. Аминокислоту предваритель­но переводят в натриевую соль, избегая добавления избытка щелочи.

Общая реакция на аминокис­лоты - с нингидрином. При взаимодействии с нингидрином и металлом Cu+Co+, образуется красный продукт реакции, пригодный и для количественного колориметрического анализа и используется при анализе аминокислот на аминокислотном анализаторе. Общими для аминокислот являются также реакции декарбоксилирования (при декарбоксилировании глутаминовой кислоты образуетсяаминалон).

Частные реакции. Кислота глутаминовая.

Дикарбоновая глутаминовая кислота при нагревании дегидрати­руется с образованием кислоты пирролидонкарбоновой,которая конденсируется с резорцином, образуя продукт, получающий в растворе аммиака красно-фиолетовое окрашивание с зеленой флюоресценцией. Аминалон, другие аминокислоты, имеющие одну карбоксиль­ную группу, можно оттитровать щелочью, заблокировав предварительно формальдегидом аминогруппу (формольное титрование): кислоту глутаминовую можно определить по одной карбоксиль­ной группе

 

Если же применить формольное титрование, кислоту глутаминовую можно количественно определить по 2 карбоксигруппам. Кислотно-основное титрование в неводных средах. Титруют аминокислоты как основания, растворяя в ледяной ук­сусной кислоте. В среде протогенного растворителя лекарственное вещество (в данном случае аминалон) становится сопряженной кислотой:

 

Дайте характеристику крахмалу как одному из источников получения глюкозы.

· К какой группе БАВ относится крахмал?

· Укажите растительные источники получения крахмала.

Какими качественными реакциями доказывают присутствие крахмала в лекарственном растительном сырье.

Крахмал – это важнейший запасной углевод растений, от других полисахаридов крахмал отличается тем, что в растениях он присутствует в виде зерен. Причем форма, размер и строение – диагностические признаки. Крахмал относится к полисахаридам.

Полисахариды – это высокомолекулярные природные соединения, содержащие более 10 разнообразных моносахаридных и олигосахаридных остатков, соединённых О-гликозидными связями и образующих линейные или разветвлённые цепи. В качестве промышленного источника крахмала является пшеница, кукуруза, рис.; отечественным источником получения крахмала является картофель.

качественные реакции доказывающие присутствие крахмала в лекарственном растительном сырье

1. Образование клейстера

2. Реакция с раствором йода

Задача №10

1.В лабораторию ОТК химико-фармацевтического предприятия поступило для проверки качества ЛРС «Корни одуванчика» (измельченные). Внешний вид и микроскопия сырья соответствовали НД. Измельченность составила: кусочков, не проходящих сквозь сито с отверстиями размером 7 мм – 15%, проходящих сквозь сито 0,5 мм – 3%.

· Сделайте заключение о качестве поступившего ЛРС и возможности его дальнейшего использования. Дайте пояснения.

· Почему в лекарственном сырье нормируется «измельченность»?

· Какие анатомо-диагностические признаки позволят решить вопрос соответствия сырья наименованию, указанному на этикетке?

· Дайте латинское название ЛРС, ЛР и семейству одуванчика, назовите его химический состав.

Требования к ЛРС приведены в ГФ 11, вып. 2, ст. на корни одуванчика 69.

В разделе «Числовые показатели измельченного сырья» имеется:

Частиц, не проходящих сквозь сито с отверстиями диаметром 7 мм, не более 10%;

частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями размером 0,5 мм, не более 10%.

Сырье не соответствует требованиям ФС, оно не достаточно измельчено, поэтому его требуется дополнительно измельчить, для измельчения используют корнерезки, молотковые и дисковые дробилки. После измельчения повторно проводится анализ на измельченность.

Определяя подлинность и измельченность используется ФС на корни одуванчика, так при нанесении раствора йода на коровую часть корня или порошок не должно быть синего окрашивания (отсутствие крахмала). Соскоб корня или порошок от прибавления 20% спиртового раствора альфа - нафтола и концентрированной серной кислоты окрашивается в фиолетово - розовый цвет (инулин).

Корни одуванчика используются для получения – густого экстракта.

Поверхность раздела фаз, «твердое лекарственное сырье — жидкость» зависит от степени измельчения сырья и будет тем больше, чем меньше его частички. Однако на практике известно, что при чрезмерно тонком измельчении сырье может слеживаться, а при содержании слизистых веществ — ослизняться, в результате чего через такие массы экстрагент будет проходить очень плохо. При слишком тонком измельчении резко увеличивается количество разорванных клеток, что приводит к вымыванию сопутствующих веществ, загрязняющих вытяжку (белки, слизи, пектины и другие высокомолекулярные соединения). Кроме того, в экстрагент переходит большое количество взвешенных частиц. В результате вытяжки получаются мутные, трудноосветляемые и плохо фильтруемые. Отсюда следует, что крупное сырье следует измельчать до оптимальных размеров: листья, цветы, травы до 3—5 мм; стебли, корни, кору до 1—3 мм, плоды и семена до 0,3— 0,5 мм. При этом в исходном материале будут сохраняться кле­точная структура и преобладать диффузионные процессы, экстра­гирование замедлится, но полученная вытяжка будет содержать меньше механических примесей и легче очищаться.

Анатомодиагностические признаки измельченного корня одуванчика. На поперечном срезе видно, что корень имеет нелучистое строение; изредка встречаются 1-2 широких сердцевинных луча, расположенных супротивно. Пробка тонкая, светло - коричневая. Кора широкая, состоит из крупных овальных клеток паренхимы, в которой проходят концентрические ряды, образованные группами мелких проводящих элементов - луба и млечников. Клетки паренхимы заполнены бесцветными комочками и глыбками инулина, которые легко растворяются при нагревании препарата. Млечники заполнены желтовато - коричневым содержимым. Линия камбия четкая. Древесина рассеянососудистая, состоит из крупных сосудов и паренхимы, содержащей инулин.

На фармацевтическое предприятие для приготовления инъекционных растворов поступила субстанция «эуфиллин» нескольких серий. При приготовлении раствора для инъекций из образцов одной серии технологи обнаружили неполное растворение лекарственного вещества.

· Обоснуйте это явление исходя из свойств эуфиллина.

· Приведите латинское и рациональное название эуфиллина, напишите его формулу.

· Предложите реакцию идентификации и методы количественного определения, напишите уравнения реакции.

Aminophyllinum— аминофиллин (Эуфиллин)

1,2-этилецдиамином

Это двойная соль из теофиллина и 1,2-этилендиамина. Соли в воде растворимы, а теофиллин в воде не растворим. При хранении он поглощает углекислый газ и растворимость при этом уменьшается.

Для испытания качества также используют: определение подлинности, количественного определения (теофиллина и этилендиамина), а также испытание на сульфаты и тяжелые металлы, субстанцию эуфиллина для инъекций дополнительно проверяют на прозрачность раствора, при его растворении в свежепрокипяченной воде)

Белый или белый с желтова­тым оттенком кристалличес­кий порошок со слабым ам­миачным запахом Растворим в воде. Водные растворы препарата имеют щелочную реакцию

Идентифицировать эуфиллин можно по ИК-спектрам поглоще­ния в области 4000-400 см-1. Подлинность производных ксантина устанавливают УФ-спектрофотометрическим методом. Максимум светопоглощения раствора теофиллина находится в области 270-273 нм.

Для идентификации используют следующие реакции:

На пуриновое ядро – «Мурексидная проба» Она основана на разрушении молекулы пурина при нагревании с окислителем (пероксидом водорода, бромной водой, азотной кислотой и т.д.) до образования смеси метилированных производных аллоксана и диалуровой кислоты. Взаимодействуя между собой, они образуют метилированные производные аллоксантина, ко­торые под действием избытка раствора аммиака приобретают пурпурно-красное окрашивание. Окраска обусловлена по­явлением аммонийной соли тетраметилпурпуровой кислоты.

За счет третичного атома азота в ядре пурина реакции с общеалкалоидными реактивами: с пикриновой кислотой – желтый осадок, с реактивом Драгендорфа – желто-оранжевый и др.

Подлинность аминофиллина можно установить путем осаждения теофиллина из водного раствора (полученного при нагревании) с помощью хлороводородной кислоты. Промытый и высушенный теофиллин должен иметь температуру плавления 269-274°С. Из фильтрата с помощью бедооилхлорида в щелочной среде осаждают дибензоилэтилендиамин:

 

Осадок отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают из этанола, промывают, сушат. Его температура плавления должна быть 250-251С.

Также для определения этилендиамина используют реакция с сульфатом меди, в результате образуется ярко фиолетовое окрашивание комплексной соли меди.

Количественное определение

Этилендиамин определяют ацидиметрически

Растворитель – вода, титрант 0,1 М раствор HCl, индикатор – метиловый оранжевый, титруют до розового окрашивания, содержание этилендиамина – 14,0-18,%

Количественное определение теофиллина в аминофиллине выполняют после нагревания (для удаления этилендиамина) в течение 2,5 ч при 125-130°С, используя метод косвенной нейтрализации. Метод основан на образовании солей серебра и выделении эквива­лентного количества азотной кислоты. Ее титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор феноловый красный). Содержание теофиллина 80-85%.

Теофиллин в аминофиллине можно определить аргентометрическим методом с использованием в качестве индикато­ра амидопирина. Освобождающаяся при титровании азотная кислота нейтрализуется этилендиамином и не мешает тит­рованию. В эквивалентной точке раствор приобретает синеватое окрашивание. (Ур-ние см. выше с AgNO3).

Содержание теофиллина в аминофиллине определяют фотоколори­метрическим методом на основе цветной реакции с нитропруссидом натрия и гексацианоферратом (III) калия. Для фото­метрического определения этилендиамина в аминофиллине в качестве реактива используют нингидрин.

3.Биотехнологическое производство ЛС основано на использовании биообъектов, функции которых на разных этапах биосинтеза различны. Рассмотрите варианты их использования.

Известно несколько вариантов использования биообъектов в производстве лекарственных средств.

• Самый распространенный (широко известный) из объектов микромира основан на получении биомассы с последующим ее использованием в качестве полупродукта или целевого продукта. Так готовят нормофлоры, колибактерин, бификол, некоторые вакцины, диагностические бактериофаги.

• Другой вариант - использование продуктов жизнедеятельности биообъектов из микромира, которые накапливаются в среде их выращивания. Так получают аминокислоты, витамины, ферменты, антибиотики. Разновидностью этого варианта можно считать биотрансформацию, когда биотехнолог использует биообъект для проведения конкретной биохимической реакции на каком-то этапе производства лекарственного средства. Например, это применение уксусно-кислых бактерий в производстве витамина С (стадия перевода сорбита в сорбозу), микобактерии – в производстве стероидов (на этапе превращения ситостерина в 17-кетоандростан), и так далее.

• Третий вариант использования биообъектов из микромира, суть которого состоит в его иммобилизации, что дает следующие преимущества:

1. повышения стабильности и устойчивости микроорганизма как продуцента,

2. автоматизации процесса

3. снижение затрат на выделение и очистку получаемых продуктов реакции (удешевление производства).

 

4.Порядок документального оформления внутриаптечной заготовки:

· Из каких элементов формируется розничная цена на внутриаптечную заготовку.

· Каков в аптеке порядок образования и учета уценки и дооценки по лабораторно-фасовочным работам.

· К каким видам хозяйственных операций относятся уценка и дооценка и как они отражаются на результатах финансово-хозяйственной деятельности аптеки?

Цена внутриаптечной заготовки состоит из стоимости: - лекарственных веществ, в т.ч. воды; - аптечной посуды; - вспомогательных материалов; - тарифа за изготовление (т.е. стоимости работ по изготовлению заготовки).

Стоимость цен на лекарственные вещества, посуду, вспомогательные материалы и величина тарифов определяется руководителем аптечной организации путем утверждения прейскуранта цен.

При выполнении лабораторных и фасовочных работ может возникнуть разница между стоимость взятого в работу сырья и стоимостью готовой продукции. Эта разница образуется в результате округления стоимости одной единицы готовой продукции.

Если стоимость сырья больше стоимости готовой продукции, то образуется уценка, если стоимость сырья меньше стоимости готовой продукции, то образуется дооценка. Итоговые суммы уценок и дооценок отражаются в отчете аптеки за месяц: сумма уценки списывается на издержки обращения, а сумма дооценки приходуется как товар. Суммы уценки и дооценки ежемесячно отражаются в справке о дооценке и уценке по лабораторно-фасовочным работам, реализации работ и услуг.

 

Задача №11

1.На практике в аптеке руководитель перед приготовлением лекарственной формы «Суспензии» задал студенту вопросы:

· Дайте определение и характеристику лекарственной форме, укажите вспомогательные вещества и объясните их назначение.

· Какие предложение Вы можете сделать по выбору оптимального варианта приготовления лекарственной формы по прописи:

Возьми: Висмута субнитрат

Магнезии оксида поровну 2,0

Воды очищенной 100 мл.

Смешай. Выдай. Обозначь. По 1 чайной ложке 2 раза в день.

Суспензии – дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой и твердой дисперсной фазой. Они похожи на золи, но отличаются значительной большим размером частиц. Получают их теми же методами, что и золи – диспергированием и конденсацией. Однако для практических целей суспензии получают чаще всего диспергированием нерастворимых твердых веществ в жидкой среде или взмучиванием в этой среде предварительно полученного порошка. Не обладая седиментационной устойчивостью, суспензии могут быть устойчивы агрегативно, т. е. их частицы сохраняют постоянные размеры. Агрегативная устойчивость суспензий обусловлена тем, что их частицы имеют на поверхности двойной электрический слой или сольватную оболочку. Механизм образования двойного электрического слоя преимущественно адсорбционный, т. е. он формируется благодаря адсорбции одного из ионов дисперсионной среды электролита. Значение электрокинетического потенциала суспензии близко к потенциалу золя, и агрегативная устойчивость определяется электростатическим отталкиванием одноименно заряженных частиц.

Для получения стабильной суспензии необходимо:

1) достигнуть требуемую степень дисперсности труднорастворимого вещества в жидкой среде;

2) добавкой соответствующих поверхностно-активных веществ добиться, чтобы поверхность частиц дисперсной фазы смачивалась жидкой дисперсионной средой;

3) подобрать и ввести подходящий стабилизатор (электролит, ПАВ или защитный высокополимер).

Вспомогательные вещества – это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата.

Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени ко вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснились, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.

К вспомогательным веществам должны предъявляться следующие требования:

1) соответствие медицинскому назначению лекарственного препарата, т.е. обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменить биологическую доступность лекарственного средства;

2) используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действия;

3) соответствие формообразующих свойств изготовляемой лекарственной форме. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать (-) влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.

4) отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата.

5) Соответствие в зависимости от степени могут быть чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации; возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов;

6) Экономическая доступность. Необходимо сокращать список веществ, используемых в пищевой промышленности.

Свойства веществ	Перечень веществ	Количество стабилизатора на 1,0 препарата
Вещества с нерезковыраженными гидрофобными свойствами	бензонафтол терпингидрат фенилсалицилат сульфаниламид	0,5 желатозы 0,5 аравийской камеди
Вещества с выраженными гидрофобными свойствами	камфора ментол тимол	1,0 желатозы 1,0 аравийской камеди
Вещества с резко выраженными гидрофобными свойствами	сера	0,1 - 0,2 калийного или медицинского мыла
Вещества гидрофильные ненабухающие	висмута нитрат основной глина белая кальция глицерофосфат кальция карбонат тальк цинка окись магния окись магния карбонат основной крахмал
Вещества гидрофильные набухающие	танальбин

2.Предложите реакции идентификации и количественного определении лекарственных веществ в суспензии при совместном присутствии:

· Приведите русское и латинское название лекарственных веществ. Охарактеризуйте физико-химические свойства и их использование для оценки качества.

· Напишите уравнения реакций идентификации и количественного определения.

 

Bismuthi subnitras – висмута нитрат основной.

Свойства: белый кристаллический или аморфный порошок, не растворим в воде и спирте, растворим в кислотах. Смесь нескольких форм, различной степени гидролиза, среднего нитрата висмута.

+ 5 Н₂О 2Bi(NO₃)₃ + 3 H₂O

Водные смеси окрашивают синюю лакмусовую бумагу в красный цвет.

+ Н₂О HNO₃ + 3 H₂O +

Магния окись – белый мелкий порошок без запаха, практически нерастворим в воде и спирте, растворим в HCl, H₂SO₄, CH₃COOH.

Подлинность

1. Висмута нитрат основной:

При прибавлении HNO₃ и Na₂S образуется коричнево-чёрный осадок

+ 5HNO₃ → 2Bi(NO₃)₃ + 3H₂O

2Bi(NO₃)₃ + 3Na₂S → BiS₃↓ + 6NaNO₃

2. При прибавлении H₂SO₄ после фильтрации, при добавлении к фильтрату раствора KI образуется чёрный осадок йодида висмута, растворимый в избытке реактива с образованием жёлто-оранжевого раствора комплексной соли.

+ 3 H₂SO₄ → Bi(SO₄)₃ + HNO₃ + 3H₂O

Bi(SO₄)₃ + 6KI → 2BiI₃↓ + 3K₂SO₄

BiI₃ + KI → KBiI₄

Определение магния оксида. После прибавления раствора HCl и фильтрации в фильтрате определяют Mg²⁺

MgO + 2HCl → MgCl₂ + H₂O

MgCl₂ + NaHPO₄ + NH₃·H₂O MgNH₄PO₄↓ + 2NaCl + H₂O

растворение в CH₃COOH

MgNH₄PO₄ + 2CH₃COOH → Mg(CH₃COO)₂ + NH₄H₂PO₄

Общим реактивом обнаружения является минеральная кислота (HCl и HNO₃), которая растворяет оба ингредиента. После действия кислоты проводят частные реакции на каждый катион (Mg²⁺ и Bi³⁺)

Количественное определение

Метод трилонометрии

Точную навеску лекарственной формы растворяют в азотной кислоте, затем прибавляют аммиачно-буферный раствор и титруют 0,05 М раствором Трилона Б в присутствии индикатора терокатехинового фиолетового от синего до жёлтого окрашивания (висмута субнитрата)

Определение висмута нитрата основного: расчёт ведут по оксиду висмута Bi₂O₃, который должен быть 79-82%

=0,01456 г/мл

н.о. висмута субнитрата в л.ф. ±5%

2 — 100 х — 5

Х= ±0,1

1,9-2,1

;

Определение магния оксида проводят методом трилонометрии с индикатором кислотным хром чёрным предварительно растворив в HCl до синего окрашивания

MgO + 2HCl → MgCl₂ + H₂O