Производные бензолсульфокислоты

Бензолсульфокислота является весьма реакционноспособной и может образовывать различные производные и, соответственно, различные фармакологически активные вещества. В соответствии с этим будут рассмотрены несколько групп производных бензолсульфокислоты.

 

Производные n-аминобензолсульфокислоты

Одной из первых групп бактериостатических средств синтетического происхождения были производные амида n-аминобензолсульфокислоты, которые в настоящее время объединяются одним названием – сульфаниламиды.

Несмотря на то, что амид сульфаниловой кислоты был получен в 1908 г Гельмо исследование противомикробных свойств сульфаниламидов началось лишь в 30-е годы 20 столетия. Первый препарат пронтозил (красный стрептоцид, рубиазол) являлся азокрасителем и показал высокую противомикробную активность в отношении гемолитического стрептококка. Наибольший вклад в изучение сульфаниламидов внёс Домагк, который был удостоен Нобелевской премии в 1939 г.

Одновременно, а именно в 30-е годы исследование сульфаниламидов началось в других странах в т.ч. в Германии и СССР.

В СССР во ВНИХФИ под руководством М.В. Рубцова и О.Ю. Магидсона были синтезированы оригинальные препараты сульфидин, сульгин. В Свердловске над изучением сульфаниламидов работал И.Я. Постовский.

В это время в Германии начались работы над промышленным выпуском сульфаниламидов.

Со времени открытия сульфаниламидов было синтезировано более 10000 соединений. Хотя в медицинскую практику было введено около 2-х десятков эффективных соединений работы по изучению связи структуры и действия имели значение не только для этой группы, но и для фармацевтической химии вообще.

Что же касается сульфаниламидов то выявлено следующее:

1. Аминогруппа и сульфамидная группа должны находиться только в

n-положении. Если эти группы находятся в o- или м-положениях, то бактериостатическое действие практически исчезает.

2. Заместитель в аминогруппе должен легко отщепляться в организме, в противном случае действие сульфаниламида резко снижается.

3. Заместитель в сульфамидной группе должен метаболизироваться в организме, однако введение такого заместителя не только не снижает бактериостатического действия, но иногда повышает, а чаще всего пролонгирует действие сульфаниламида.

Гипотеза о механизме действия сульфаниламидов была высказана в 40-е годы, когда рентгеноструктурным методом была изучена структура кислоты n-аминобензойной и n-аминобензолсульфамидов, а также электронная плотность вокруг отдельных атомов обеих структур. Приведенные ниже формулы показывают близость структурных характеристик n-аминобензой-

ной кислоты и n-аминобензолсульфамидов

 

 

Сравнивая приведенные геометрические размеры, а также некоторые химические свойства было высказано, а затем доказано, что сульфаниламиды проявляют конкурентное действие в отношении n-аминобензойной кислоты при синтезе фолиевой кислоты. Фолиевая кислота с остатком n-аминобен-золсульфокислоты (псевдофолиевая) не может служить переносчиком формильной или гидроксиметильной групп при биосинтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, что в конечном счёте приводит к блокированию биосинтеза нуклеиновых кислот в клетках патогенных микроорганизмов.

Конкурентность n-аминобензойной кислоты и сульфаниламидов была доказана клинической практикой. При одновременном приёме производных n-аминобензойной кислоты и сульфаниламидов, активность последних снижается во много раз. Кроме того, применение кислоты фолиевой и производных пиримидина также снижает активность сульфаниламидов.

Выясненные факты не могут полностью объяснить механизм действия сульфаниламидов. Всегда остаётся много вопросов. Например почему микроорганизмы не могут усваивать фолиевую кислоту человека и др. Поэтому наряду с высказанной гипотезой имеют право на существование и другие, например, влияние сульфаниламидов на проницаемость мембраны цитоплазмы бактерий.

Остаётся сказать несколько слов о наличии радикала в сульфамидной группе. Несмотря на то, что основную роль играет амид n-аминобензойной кислоты радикал в амидной группе оказывает большое значение на проницаемость сульфаниламида через биологические барьера организма, сульфаниламида с белками плазмы, обратное всасывание сульфаниламида из первичной мочи и другие. Это всё оказывает влияние на длительность действия сульфаниламидов.

В настоящее время значение сульфаниламидов в фармакотерапии несколько снизилось. Это связано с появлением более эффективных противомикробных средств – антибиотиков и появлением устойчивых к сульфаниламидам микроорганизмов.

 

 

Сульфаниламид

Sulfanilamidum

Стрептоцид

Streptocidum

М.м.=172,2

n-аминобензолсульфамид

амид сульфаниловой кислоты

Для синтеза сульфаниламида как и большинства сульфаниламидных препаратов исходным продуктом служит анилин с защищённой аминогруппой. Его подвергают сульфохлорированию с помощью хлорсульфоновой кислоты. На последних стадиях вводят соответствующий амин (в данном случае аммиак) и проводят дезацетилирование

 

 

 

==========================?????

Сульфаниламид - это белый с желтоватым оттенком порошок, мало растворим в воде и спирте, растворяется в минеральных кислотах и щелочах.

Для установления подлинности сульфаниламида проводят реакции образования азокрасителя

 

оранжево-красное окрашивание

Наличие серы устанавливают после нагревания сульфаниламида с азотной кислотой. Образовавшиеся сульфат-ионы обнаруживают по реакции с раствором бария хлорида

RSO₂NH₂ H₂SO₄; H₂SO₄ + BaCl₂ → BaSO₄↓ + 2HCl

Сульфаниламид подвергается бромированию, нитрованию с образованием соответствующих производных.

Сульфаниламид может вступать в реакцию с ароматическими альдегидами с образованием азометиновых красителей

 

 

 

 

жёлто-оранжевое окрашивание

На этой реакции основана так называемая лигниновая проба. Так как лигнин содержит остаток ванилина, то на него наносят несколько кристалликов сульфаниламида и 1-2 мл раствора разведенной кислоты хлористоводородной - вокруг кристалликов появляется оранжевое пятно.

Для количественного определения сульфаниламида описано несколько способов. Каждый из них имеет определённые преимущества. Однако наиболее приемлемыми оказались нитритометрический и броматометри-

ческий.

Нитритометрический метод проводят по общепринятой схеме: температура должна быть не выше +15 ⁰С, среда кислая, индикатор–смесь тропеолина 00 и метиленового синего

 

 

Броматометрическое определение обычно проводят обратным методом

 

 

KBrO₃ + 5KBr + 3H₂ SO₄ →3Br₂ + 3K₂SO₄ + 3H₂O

Br₂ + 2 KI → I₂ + 2 KBr

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ → 2 NaI + Na₂S₄O₆

Сульфаниламид оказывает противомикробное действие по отношению к стафилококкам, стрептококкам, менингококкам, кишечной палочке, возбудителям холеры, трахомы и др.

Назначается внутрь в начальной дозе 1-2 г, а затем по 0,5 г 5-6 раз в день.

В настоящее время применяется реже из-за выработки устойчивости микроорганизмов к сульфаниламид. Сохранил значение при поверхностных инфекциях кожи и слизистой оболочки и применяется в виде присыпки, мази и линимента.

Выпускается сульфаниламид в пакетиках по 2 и 5г в виде порошка, в таблетках по 0,3 и 0,5, в виде мази 10%, линимента 5%.

 

Сульфацетамид - натрий

 

 

М.м.=254,2

4-аминобензолсульфонилацетамид

Сульфацетамид - натрий (альбуцид) - это белый или желтовато-белый кристаллический порошок, легко растворим в воде, мало растворим в спирте.

Растворы препарата имеют слабо-щелочную реакцию (рН от8.0 до 9,5).

Подлинность сульфацетамида-натрия подтверждают с помощью УФ- и ИК-спектроскопии. УФ-спектр сульфацетамида в фосфатном буферном растворе (рН=7) имеет полосу поглощения с максимумом при 255 нм.

ИК–спектр должен совпадать с ИК-спектром стандартного образца сульфацетамида-натрия или с прилагаемым к НД.

Препарат должен давать положительную реакцию на ионы натрия, на остаток уксусной кислоты. Сульфацетамид-натрий даёт другие реакции подобные реакциям на сульфаниламид.

Для количественного определения сульфацетамида-натрия можно использовать нитритометрический метод, такой же как и для сульфаниламида.

Другой метод заключается в нейтрализации сульфацетамида-натрия 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной в среде метанола и ацетона в присутствии тимолового синего

 

Сульфацетамид-натрий является бактериостатическим средством. Применяется он в основном в глазной практике при гнойных язвах роговицы глаза, при коньюктивитах, гнойных заболеваниях глаз у новорожденных и взрослых.

Выпускается сульфацетамид-натрий в основном в виде растворов 10%; 20% и 30% во флаконах.

 

Сульфадиметоксин

Sulfadimethoxinum

 

М.м.=310,3

4-амино-N-(2,4-диметоксипиримидинил-6) – бензолсульфамид

Стадии получения сульфадиметоксина такие же как и сульфаниламида.

На последних стадиях вместо аммиака используют 6-амино,2,4-диметоксипиримидин

 

 

 

Сульфадиметоксин - это белый или желтовато-белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте, хорошо растворим в минеральных кислотах и растворах щелочей.

Для определения подлинности сульфадиметоксина используют реакции с сульфатом меди и хлоридом кобальта. При проведении этих реакций избыток щёлочи может исказить результаты реакций, поэтому при растворении препарата в растворе щёлочи всегда необходимо, чтобы сульфадиметоксин был в небольшом избытке

 

 

 

жёлтый осадок с зеленоватым оттенком

С кобальта хлоридом образуется комплексное соединение такой же структуры, но ярко-розового цвета.

Другие испытания на подлинность такие же как и у сульфаниламида.

Количественное определение сульфадиметоксина проводят нитритометрическим методом.

Применяется сульфадиметоксин как противомикробное средство. Показания к применению сульфадиметоксина такие же как и у других сульфаниламидных препаратов. Действие его более длительное. Это связано с его реабсорбцией в почеч ных канальцах.

Сульфадиметоксин выпускается в таблетках по 0,2 и 0,5 г.

 

Сульфален

Sulfalenum

2-(n-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиразин

Сульфален получают по такой же схеме как и другие сульфамидные препараты.

Сульфален представляет собой белый или желтовато-белый порошок,

практически нерастворимый в воде, легко растворим в растворах щелочей и

минеральных кислот.

Подлинность сульфалена определяют с помощью УФ- и ИК-спектроскопии. УФ-спектр сульфалена в 0,1 М растворе натрия гидроксида имеет полосу поглощения с максимумом при 325 нм, в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной – при 289 нм.

ИК–спектр должен совпадать с ИК-спектром стандартного образца сульфалена или с прилагаемым к НД.

Реакцию с раствором меди сульфата проводят так же как и с сульфадиметоксином – образуется осадок грязно-зелёного цвета, постепенно переходящий в голубовато-зелёный.

Другие реакции проводят также как и на все сульфаниламидные препараты.

Количественное определение сульфалена проводят нитритометрическим методом.

Сульфален является бактериостатическим средством. Его назначают при заболеваниях вызванных чувствительными к препарату возбудителями: при пневмонии, трахоме, бронхите, холецистите, уретрите и др. Его отличительной особенностью является высокая степень реабсорбции из почечных канальцев.

При острых инфекциях его назначают ежедневно, при хронических – один раз в 7-10 дней, в дозах от 0,2 до 1,0 г.

Выпускается сульфален в таблетках по 0,2г.

 

Фталилсульфатиазол

Рhthalylsulfathiazolum

Фталазол

Рhthalazolum

2 – (n – фталиламинобензолсульфамидо) – тиазол

4-(фтазолил-2-сульфамоил) фталевая кислота

Получают фталилсульфатиазол путём ацилирования сульфатиазола с помощью фталевого ангидрида

 

 

 

 

Фталилсульфатиазол представляет собой белый или слегка желтоватый порошок, нерастворим в воде, легко растворим в растворах щелочей, мало

растворим кислотах.

Характерной реакцией для испытания на подлинность фталилсульфатиазола является реакция образования флюоресцеина. Её проводят путём сплавления фталилсульфатиазола с резорцином в присутствии нескольких капель кислоты серной концентрированной. После этого плав разбавляют значительным количеством воды с несколькими каплями раствора щёлочи – в результате появляется зелёная флюоресценция. Другие продукты реакции после сплавления с концентрированной серной кислотой не изучались

 

 

Реакция образования азокрасителя проводится после предварительного гидролиза в присутствии раствора натрия гидроксида.

ИК–спектр фталилсульфатиазола должен быть идентичным с ИК-спектром стандартного образца.

Количественное определение фталилсульфатиазола проводят в среде диметилформамида путём титрования 0,1 М раствором натрия гидроксида (индикатор – тимоловый синий)

Фармакологическое действие фталилсульфатиазола такое же как и у других

сульфамидных препаратов. Однако он плохо растворяется в воде и кишечнике, поэтому практически не всасывается. Его применяют при кишечных инфекциях: дизентерии, колитах и для профилактики кишечных инфекций после операционных вмешательств. Обычно дозы фталилсульфатиазола находятся в пределах от 0,1 до 1,0 г.

Выпускается фталилсульфатиазол в таблетках по 0,5 г.

 

Сульфасалазин

Sulfasalazine

М.м.=398,4

2-(n-салицилазобензолсульфониламидо) пиридин или

5-[4-N-(2-пиридилсульфомоилфенил)-азо] салициловая кислота

Сульфасалазин - это ярко-жёлтый кристаллический порошок практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте, легко растворим в растворах щелочей

Для испытания на подлинность используют УФ- и ИК-спектроскопию. УФ-спектр сульфасалазина в 0,1 М растворе натрия гидроксида имеет две полосы поглощения с максимумами при 238 и 359 нм.

ИК–спектр сульфасалазина должен совпадать с ИК-спектром стандартного образца или со спектром, прилагаемым к НД.

Для идентификации сульфасалазина можно провести реакцию образования азокрасителя. Для этого вначале проводят восстановление сульфасалазина цинковой пылью в кислой среде (можно использовать гранулированный цинк) до ароматического амина, а затем проводят реакцию образования азокрасителя по обычной схеме

 

 

 

 

 

 

оранжево-красное окрашивание

Количественное определение сульфасалазина в субстанции можно провести методом нейтрализации в среде диметилформамида. Конец титрования обычно определяют потенциометрическим методом. Схема реакций такая же как у предыдущего препарата.

В лекарственной форме определяют сульфасалазин спектрофотометрическим методом в 0,1 М растворе натрия гидроксида при длине волны 359 нм.

Сульфасалазин плохо всасывается из кишечника. Поэтому его применяют в

основном при язвенном колите. В кишечнике он медленно расщепляется микрофлорой до сульфанилпиридина и 5-аминосалициловой кислоты, которые оказывают противомикробное и противовоспалительное действие.

Выпускается сульфасалазин в таблетках по 0,5г.

 

Ко-тримазол

Co-trimazolum

Бисептол

Biseptol

Ко-тримазол, который в РФ более известен как бисептол или бактрим, является комбинированным препаратом и содержит в своём составе два вещества: сульфаметоксазол и триметоприм в отношении 5:1

 

5-метил-3(n-аминобензолсульфамидо)- 2,4-диамино-5(3,4,5-три-

-изооксазол метоксибензил) пиримидин

Ко-тримазол оказывает противомикробное действие по отношению к микроорганизмам, устойчивым к другим сульфамидным препаратам.

Подлинность бактрима устанавливают по реакциям, характерным для сульфамидов и триметоприма.

Триметоприм отделяют с помощью хлороформа и регистрируют УФ-спектрпоглощения с максимумом при 246 нм.

Количественное определение сульфаметоксазола проводят нитритометрическим методом (как и других сульфамидных препаратов). Триметоприм определяют путём титрования 0,1 М кислотой хлорной в безводной кислоте уксусной в смеси с уксусным ангидридом.

Ко-тримазол применяют при инфекциях дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей.

Выпускается ко-тримазол в таблетках по 0,12 и 0,48 г.