Производные бензолсульфонилмочевины как противодиабетические препараты

Противодиабетическое действие сульфамидов было обнаружено случайно как побочное действие сульфамидов. В 1955 г в терапии стал применяться как первый противодиабетический препарат карбутамид.

Карбутамид является сульфамидным препаратом и вместе с противодиабетическим действием проявляет противомикробное. Замена ароматической аминогруппы лишает противомикробного действия сульфамидов. Одновременно было показано, что проявление противодиабетического действия характерно не для всех сульфамидов, а только для производных содержащих остаток мочевины. В настоящее время получено большое число сульфамидов, отличающихся по заместителю в остатке мочевины и в n-положении в бензольном кольце.

Механизм действия противодиабетических сульфонуреидов до конца не выяснен. Однако можно сказать, что их действие проявляется через блокаду АТФ чувствительных калиевых каналов. Благодаря этому происходит уменьшение мембранной поляризации и активирование потенциалзависимых кальциевых каналов. Таким образом происходит высвобождение инсулина из связанного депо.

 

Карбутамид

Carbutamide

Букарбан

N-(n-аминобензолсульфонил)-N`-бутилмочевина

Карбутамид получают как и некоторые другие бензолсульфонилуреиды по схеме подобной схеме получения сульфаниламидов. Вначале производные бензола подвергают сульфохлорированию, затем вводят остаток мочевины, содержащий определённый заместитель

 

 

Карбутамид – это белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, растворим в спирте.

Подлинность карбутамида определяют по реакции образования азокрасителя. Реакцию проводят так же как и для других ароматических аминов.

УФ-спектр карбутамида в спиртовом растворе имеет полосу поглощения с максимумом при 269 нм, в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной – при 266 и 272 нм, в 0,1 М растворе натрия гидроксида – при 255 нм.

Карбутамид при кипячении со щелочью образует аммиак, который определяют по посинению красной лакмусовой бумаги, при это образуется бутиламин, который имеет характерный запах

 

 

 

 

Карбутамид даёт ряд других реакций, характерных для ароматических аминов и производных мочевины.

Количественное определение карбутамида проводят нитритометрическим методом, в условиях как для ароматических аминов.

Основное применение карбутамид нашёл как гипогликемическое средство. Однако, несмотря на то, что он включён в Государственный реестр лекарственных средств он применяется довольно редко. г.

Выпускается карбутамид в таблетках по 0,5г.

В 60-70-е годы 20 столетия были найдены более активные гипогликемические средства, которые лишены бактериостатического действия.

 

Глипизид

Glipizide

1-(циклогексил)-3[n-2-(5-метилпиразинкарбоксамидоэтил) фенилсульфонил] мочевина

Глипизид – это белый порошок, нерастворим в воде и спирте, растворим в растворах щелочей, хорошо растворим в диметилформамиде.

Для определения подлинности используют УФ- и ИК-спектроскопию, а также некоторые химические реакции.

УФ-спектр глипизида в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной имеет полосу поглощения с максимумом при 276 нм.

ИК–спектр соответствовать ИК-спектру стандартного образца глипизида или спектру, прилагаемому к НД.

Количественное определение глипизида проводят методом титрования в среде диметилформамида с помощью раствора натрия метилата в растворе метанола и бензола (индикатор – тимолфталеин).

Глипизид применяется как гипогликемическое средство в дозах 0,0025 – 0,005 г в день. Эффективен глипизид при диабете II типа (инсулиннезависимого диабета).

Выпускается глипизид в таблетках по 0,005 и 0,01 г.

 

Глибенкламид

Glibenclamide

Манинил

Maninil

1-[4-2-(5-хлор-3-метоксибензамидо)этил]-фенилсульфонил-3-циклогексилмочевина

По свойствам и методам анализа глибенкламид близок к гипизиду.

Применяется он также как гипогликемическое средство при диабете II типа, в дозах 0,0025 – 0,01 г.

Выпускается глибенкламид в таблетках по 0,005 г.

Гликлазид

Gliclazide

Предиан

Predian

1-(зазабицикло[3,3,0]-октил-3)-3-n-толилсульфонил) мочевина

По свойствам и методам анализа гликлазид близок к гипизиду.

Применяется он также как гипогликемическое средство в дозах 0,04 – 0,08 г.

Выпускается гликлазид в таблетках по 0,04 и 0,08 г.

 

Гликвидон

Glicvidone

Глюренорм

Glurenorm

По свойствам и методам анализа гликвидон близок к гипизиду.

Применяется он также как гипогликемическое средство при диабете II типа, в дозах от 0,015 с постепенным увеличением до – 0,12 г в сутки.

Выпускается гликвидон в таблетках по 0,03 г.

Ранние наблюдения показали, что некоторые производные бигуанидина при перроральном применении также оказывают гипогликемическое действие.

Бигуанидин является токсичным веществом, однако его производные оказались пригодными для терапевтической праетики. Таким производным оказался метформин.

 

Метформин

Metformine

Метформина гидрохлорид

Metformini hydrochloridum

 

 

Получают метформин при взаимодеймтвии диметиламина с гуанидом нитрилмуравьиной кислоты

 

 

Метформин – это белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде, мало растворим в спирте.

Подлинность метформина устанавливают по реакциям на хлорид-ионы, на остаток гуанидина, а также по ИК-спектру.

Реакция на остаток гуанидина проводится с 2-нафтолом в присутствии щёлочи – появляется розовое окрашивание

 

 

 

 

розовое окрашивание

ИК–спектр метформина должен соответствовать ИК-спектру стандартного образца или спектру, прилагаемому к НД.

Количественное определение метформина проводят методом титрования 0,1 М кислотой хлорной в смеси безводных уксусной и муравьиной кислот в присутствии ртути ацетата (индикатор – кристаллический фиолетовый).

Применяют метформин как гипогликемическое средство в дозах по 0,5-1,0 г.

Выпускается метформин в таблетках по 0,25; 0,5; 0,85 г.