Производные n-аминосалициловой кислоты

Поиски противотуберкулёзных лекарственных средств начались после того как Роберт Кох в 1882 г установил, что возбудителем туберкулёза является туберкулёзная палочка (Mycobacterium tuberkulosus). Особенностью туберкулёзной палочки является её устойчивость против многих антимикробных веществ. В настоящее время в распоряжении фтизиатров имеется несколько групп противотуберкулёзных препаратов, относящихся к различным группам лекарственных веществ.

В 1940 г Берн Хаксли показал, что различные производные бензойной кислоты проявляют антитуберкулёзную активность. Первым примером такого противотуберкулёзного вещества была трийодбензойная кислота. В 1946 г Леманом было доказано, что n-аминосалициловая кислота тормозит развитие микобактерий в разведении 1:100000. При этом n-аминосалициловая кислота относительно малотоксична. В качестве лекарственного препарата выпускается натриевая соль n-аминосалициловой кислоты.

 

Натрия n-аминосалицила т

Natrii n-aminosalicylas

М.м.=

натриевая соль n-аминосалициловой кислоты

Схема получения n-аминосалицилата натрия подобна схеме получения салициловой кислоты. В качестве исходного вещества используют n-аминофенол, который под давлением в присутствии щёлочи и углекислоты превращается в n-аминосалицилат натрия

 

Полученный технический n-аминосалицилат натрия очищают путём перекристаллизации.

Натрия n-аминосалицилат – это белый (допускается желтоватый или розоватый оттенок) порошок, легкорастворимый в воде, малорастворимый в спирте. Водные растворы натрия n-аминосалицилата темнеют на воздухе и разлагаются при нагревании, поэтому их не стерилизуют путём нагревания.

Идентификацию натрия n-аминосалицилата проводят по реакции образования азокрасителя

 

 

С раствором железа(III) хлорида натрия n-аминосалицилат даёт фиолетовое окрашивание.

УФ-спектр натрия n-аминосалицилата имеет две полосы поглощения с максимумами при 265 и 299 нм.

Препарат даёт положительную реакцию на ион натрия.

Кроме того натрия n-аминосалицилат может давать другие реакции, характерные для фенолов, ароматических аминов и карбоновых кислот. Количественное определение натрия n-аминосалицилата проводят нитритометрическим методом с внешним индикатором (йодкрахмальная бумага). Можно проводить количественное определение натрия n-аминосалицилата броматометрическим, хлорйодметрическим, спектрофотометрическим методами.

Применяется натрия n-аминосалицилат как противотуберкулёзное средство в дозах по 3-4 г 3 раза в день.

Выпускается натрия n-аминосалицилат в таблетках по 0,5 г или в виде 3% раствора с консервантом.

 

Кроме натрия n-аминосалицилата применяется

Бепаск - кальциевая соль n-аминосалициловой кислоты

 

 

Показания к применению такие же как и у натрия n-аминосалицилата.

 

Производные арилалкиламинов

Развитие химии лекарственных веществ этой группы стало возможным на

основании изучения роли нейромедиаторов в функционировании различных

органов и систем организма.

Необходимо напомнить некоторые сведения из физиологии человека для более ясного понимания данного раздела фармацевтической химии.

Все органы организма человека иннервируются вегетативной нервной системой которая разделяется на два важных отдела: симпатическую и парасимпатическую нервную систему. К каждому органу подходят нервные волокна двух типов, т.е. органы имеют двойную иннервацию. Нервные пути обоих типов от головного и спинного мозга к органам во многих отношениях сходны и состоят из преганглионарных волокон, ганглиев и постганглионарных волокон. Нервные импульсы в ганглиях как в симпатической так и в парасимпатической системах передаются с помошью химического нейтримедиатора – ацетилхолина. Постганглионарная передача в симпатической нервной системе осуществляется с помощью нейромедиатора – норадреналина, в парасимпатической – ацетилхолина.

Парасимпатическая и симпатическая системы чувствительны к различным типам лекарственных веществ. Так эти системы оказывают на органы противоположное действие, что даёт возможность регулировать их функционирование путём стимулирования парасимпатичесой системы или блокирования симпатической, или наоборот, стимулирования симпатической системы или блокирования парасимпатической.

Это упрощённая схема поможет понять действие ряда соединений описанных в данном разделе.

 

Катехоламины

Основными постганглионарными медиаторами в симпатической нервной системе являются адреналин, норадреналин и допамин, которые обычно называют катехоламинами, т.к. они содержат в своей структуре остаток пирокатехина.

В 1894 г было установлено, что экстракт из мозгового слоя надпочечников повышает кровяное давление. В 1901 г почти одновременно несколькими учёными был выделен из надпочечников адреналин, который вскоре был синтезирован.

Биосинтез адреналина, норадреналина происходит в мозговом слое надпо-

чечников из тирозина

 

 

Д игидр о кси ф енилал а нин (ДОФА, ДОПА)

 

 

 

Дофамин, Допамин

 

 

Норадреналин Адреналин

 

Фармакологическое действие катехоламинов основано на их действии на адренорецепторы. В этом отношении различие их действия заключается в том, что одни из них могут оказывать действие на β-рецепторы, другие на

α-рецепторы.

В настоящее время различают β₁ и β₂ –рецепторы и α₁ и α₂-рецепторы.

 

Адреналин и его соли

Адреналин является производным катехоламина

 

 

Он вырабатывается мозговым слоем коры надпочечников, из которой его получают и в настоящее время. Однако большая часть адреналина получается путём синтеза. Практическое применение нашли соли адреналина

Адреналина гидротартрат

Adrenalini hydrotartras

Эпинефрина гидротартрат

Epinephrine Bitartrate

 

 

М.м.=333,3

(R)-1-(3,4-диоксифенил)-2-метиламино) этанола гидротартрат

В структуре молекулы адреналина содержится асимметрический атом углерода, поэтому всегда указывается в соответствии с современной номенклатурой расположение атомных группировок вокруг хирального центра. Это расположение может обозначаться буквами R (rektus-прямой) или S (sinister-левый), которые соответствуют взаимному расположению группировок в глицериновом альдегиде. Обозначение R и S не всегда может соответствовать направлению угла вращения плоскости поляризованного света.

Адреналин получают путём синтеза следующим образом. Пирокатехин под действием хлорангидрида монохлоруксусной кислоты превращается в 3,4-диоксифенилхлорацетофенон, который при действии метиламина превращается в адренолон. Путём восстановления адренолона с помощью Ренея-никель получают рацемат адреналина. Смесь R и S изомеров адреналина разделяют с помощью винной кислоты. Образующиеся тартраты R и S изомеров адреналина имеют различную растворимость в спирте.

 

 

R-адреналин как и R-норадренолин в10-100 раз активнее, чем их S-изомеры.

Адреналина гидротартрат - это белый (допускается зеленоватый оттенок) кристаллический порошок, легкорастворимый в воде, малорастворим в спирте.

Идентификацию адреналина гидротартрата проводят по реакции на тартрат-ион с калия хлоридом

 

 

С раствором железа(III) хлоридом адреналин даёт зелёное окрашивание

 

 

Катехоламины очень легко окисляются, особенно в нейтральной и щелочной среде. На этой способности основана реакция идентификации адреналина и норадреналина.

К раствору адреналина прибавляют буферный раствор с рН=3,6, и раствор йода до появления буроватого окрашивания, выдерживают 5 минут. Затем избыток йода обесцвечивают раствором натрия тиосульфата – появляется тёмно-красное окрашивание (фиолетово-красное). Это же окрашивание

может образовываться в пределах рН от 3,6 до 6,5

 

адренохром

Удельное вращение адреналина гидротартрата находится в пределах от …. до

УФ-спектр поглощения адреналина гидротартата в 0,01 М растворе кислоты хлористоводородной имеет полосу поглощения с максимумом при 279 нм.

ИК-спектр адреналина гидротартата должен совпадать с ИК-спектром стандартного образца или должен соответствовать ИК-спектру, прилагаемому к НД.

По различным нормативным документам предлагаются и другие реакции идентификации адреналина. Все они основаны на свойствах адреналина как фенола, так и органического основания.

Основным методом количественного определения является титриметрический метод в безводной кислоте уксусной с помощью кислоты хлорной в присутствии индикатора – кристаллического фиолетового

 

 

Для количественного определения адреналина гидротартрата могут быть использованы и другие методы, в том числе метод нейтрализации по винной кислоте, метод спектрофотометрии, фотометрические методы по цветным реакциям.

Фармакологическое действие адреналина связано с его стимулирующим действием как на α-, так и на β-адренорецепторы. Он вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи, слизистых оболочек, повышает артериальное давление. Назначают адреналина гидротартат при коллапсе, остром снижении артериального давления и др. заболеваниях, вызывающих необходимость стимулирования симпатической нервной системы.

Выпускается адреналина гидротартрат в виде 0,18% раствора в ампулах по 1 мл или в виде 0,18% раствора во флаконах по 10 мл.

 

Наряду с адреналина гидротартратом выпускается адреналина гидрохлорид

 

 

Анализ и применение адреналина гидрохлорида такие же как и адреналина гидротартрата.

 

Норадреналин

Выпускают соль норадреналина – норадреналина гидротартрат

Норадреналина гидротартрат

Noradrenalini hydrotartras

Норэпинефрина гидротартрат