Амиды сульфокислот как диуретические средства (стр 89)

(Фуросемид, Буфенокс, Гидрохлортиазид

Бензолсульфохлорамиды (стр 93) (Хлорамин Б, Галазон)

 

Аминокислоты ароматического ряда

К аминокислотам ароматического строения относятся ароматические углеводороды, у которых аминогруппа и карбоксильная группа связаны непосредственно с ароматическим ядром. По фармакологическому действию производные ароматических аминокислот значительно различаются между собой в зависимости от взаимного расположения карбоксильной группы и аминогруппы. Поэтому в данном разделе будут рассмотрены производные ароматических аминокислот в соответствии с их фармакологическим действием.

 

Производные n-аминобензойной кислоты – местные анестетики

Местноанестезирующие вещества поражают окончания чувствительных нервов и в отличие от наркотических веществ не действуют на ЦНС и не вызывают общего наркоза. Их применение приводит к потере чувствительности, а затем и обезболиванию тканей и ограниченной части тела, в которую введено лекарственное вещество. При этом сознание человека сохраняется в отличие от наркоза, при котором наступает полная потеря сознания.

Применение местноанестезирующих средств стало важным достижением фармакотерапии, т.к. позволило проводить хирургические вмешательства без применения общего наркоза. Это имеет важное значение при операциях, когда применение общего наркоза невозможно (например в нейрохирургии).

Первым известным веществом, обладающим местноанестезирующим действием был природный алкалоид кокаин. Этот алкалоид был выделен из листьев кокаинового куста кока Нойманом в 1860 г. Кокаин представляет собой производное гетероциклической структуры тропана и является дважды сложным эфиром экгонина, бензойной кислоты и метилового спирта

 

 

 

тропин экгонин

 

 

кокаин

Кокаин мы не рассматриваем, потому что он является сильным наркотическим веществом. Его применение на территории Российской Федерации запрещено.

Однако изучение структуры и действия на примере кокаина привело к открытию целого ряда местных анестетиков. Одной из групп местных анестетиков являются производные n-аминобензойной кислоты. Соединения этой группы оказывают значительное местноанестезирующее действие. Это действие зависит от длины углеводородной цепи в алифатическом спирте. Однако при удлинении углеводородной цепи уменьшается растворимость местных анестетиков, что ограничивает их применение. Здесь будут рассмотрены лишь простейшие производные n-аминобензойной кислоты.

 

Анестезин

Anaesthesinum

Бензокаин

Benzocainum

Benzocain

 

 

Анестезин получают путём синтеза. Исходным веществом является толуол. Его нитруют с помощью кислоты азотной и кислоты серной. Изомеры о- и n - нитротолуола разделяют путём дистилляции. n-изомер окисляют до

n-нитробензойной кислоты, которую этерифицируют, а затем восстанавливают до анестезина

 

 

 

 

Можно привести ещё несколько методов получения анестезина. Отличаются они друг от друга исходными продуктами, но принципиальная схема будет одинакова.

Анестезин представляет собой белый мелкокристаллический порошок очень мало растворим в воде (1:2500), легко растворим в хлороформе (1:2), эфире (1:4), спирте (1:8).

Подлинность анестезина устанавливают по реакции образования йодоформа (на остаток этилового спирта)

 

Реакцию проводят после кратковременного нагревания анестезина с раствором натрия гидрокарбоната и после этого добавляют раствор йода – выпадает жёлтый осадок с характерным запахом.

Как и все ароматические амины анестезин даёт положительную реакцию образования азокрасителя

 

Анестезин растворяют в кислоте хлористоводородной разведенной, добавляют натрия нитрит и несколько кристалликов калия бромида при пониженной температуре (при повышенной температуре соль диазония частично или полностью разлагается до фенола). Полученную соль диазония по каплям вносят в свежеприготовленный раствор β-нафтола – появляется оранжево-красное окрашивание.

Анестезин вступает в реакции замещения в о-положениях и поэтому легко бромируется, йодируется и обесцвечивает растворы йода и брома.

Можно провести другие реакции, характерные для ароматических аминов.

Анестезин как и многие сложные эфиры даёт положительную реакцию на сложноэфирную группировку. Для этого к раствору анестезина в кислоте добавляют щелочной раствор гидроксиламина. Через несколько минут раствор нейтрализуют кислотой и добавляют к нему раствор железа(III) хлорида – появляется красное окрашивание

 

 

Количественное определение анестезина чаще всего проводят нитритометрическим методом.

Анестезин растворяют в кислоте хлористоводородной разведенной и титруют 0,1 М раствором натрия нитрита

 

 

 

Точку эквивалентности определяют потенциометрическим методом или же с помощью внутреннего или внешнего индикаторов. В качестве внутреннего индикатора используют смесь тропеолина 00 с метиленовым синим. Конец титрования определяют по переходу окраски от фиолетовой до светло-голубой. В качестве внешнего индикатора используют йодкрахмальную бумагу. Конец титрования определяют по немедленному посинению индикаторной бумаги при нанесении не неё капли титруемой смеси

 

NaNO₂ + KI (крахмал) + HCl → I₂ (крахмал) + NaCl + RCl + H₂O + NO

Другие методы: броматометрия, хлорйодометрия обратная, нейтрализация применяется редко.

Анестезин является местноанестезирующим средством. Он используется для обезболивания наружных язв, при зуде, для анестезии слизистой оболочки желудка; мало всасывается с поверхности кожи и слизистых оболочек.

Применяется чаще всего в сложных лекарственных формах, редко применяется в мазях как однокомпонентных лекарственных формах.

 

Новокаин

Новокаина гидрохлорид

Прокаина гидрохлорид

Procaini hydrocloridum

Procainum hydrocloridum

 

М.м.=

 

Новокаин можно получить из n-нитробензойной кислоты, синтез которой описан выше. n-нитробензойную кислоту переводят в хлорангидрид, а затем проводят конденсацию с этиленхлорангидрином. Полученный n-нитробензойный эфир хлорэтанола концентрируют с диэтиламином, а затем восстанавливают нитрогруппу с помощью железа в растворе уксусной кислоты и получают основание новокаина, которое переводят в соль путём кристаллизации из раствора кислоты хлористоводородной

 

 

Новокаина гидрохлорид – это бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок легко растворимый в воде (1:1), в спирте (1:9), практически нерастворим в эфире и хлороформе.

Подлинность новокаина гидрохлорида устанавливают по температуре плавления (153-156 ⁰С).

Новокаина гидрохлорид даёт все реакции, характерные для ароматических

аминов. В частности он может давать реакции образования азокрасителя как

и анестезин, подвергается реакции бромирования.

Как третичный амин новокаин дает осадки с осадительными реактивами: реактивом Драгендорфа, реактивом Майера, с фосфорновольфрамовой кислотой и др.

Количественное определение новокаина гидрохлорида чаще всего проводят нитритометрическим методом. Условия проведения метода количественного определения такие же как и анестезина.

Кроме того, количественное определение новокаина гидрохлорида можно провести в безводной уксусной кислоте с помощью хлорной кислоты в присутствии ацетата ртути

 

 

Новокаина гидрохлорид является местноанестезирующим средством. Он применяется в хирургической практике для местной анестезии в виде 0,25% и 0,5% растворов. В виде 10% раствора применяется для инфильтрационной анестезии.

 

Дикаин

Тетракаина гидрохлорид

Dicainum

Tetracaini hydrochloridum

 

 

Тетракаина гидрохлорид – это белый кристаллический порошок, легко растворим в воде (1:7), мало растворим в спирте, практически нерастворим в эфире и хлороформе.

В отличие от предыдущих препаратов не образует азокрасителя.

При добавлении раствора щёлочи даёт маслянистые капли основания, которые быстро кристаллизуются. Эти кристаллы после высушивания в вакууме можно использовать для определения температуры плавления (42-44 ⁰С).

К дикаину добавляют кислоту азотную концентрированную и выпаривают досуха на водяной бане. К сухому остатку добавляют несколько капель спиртового раствора калия гидроксида – появляется тёмно-красное окрашивание

 

 

тёмно-красное окраш.

Количественное определение дикаина проводят нитритометрическим методом. Условия определения такие же как и анестезина. В отличие от анестезина при нитритометрическом определении дикаина образуется нитрозосоединение

 

 

Можно использовать и другие методы определения, в частности по остатку кислоты хлористоводородной.

Дикаин по фармакологическому действию близок новокаину. Активность его выше, значительно выше и его токсичность. Применяется он для спиномозговой анестезии, для анестезии в глазной практике. Выпускают дикаин в виде 0,3% раствора (глазные капли) и в порошке.

 

Местноанестезирующее действие оказывают и другие эфиры ароматических и гетероароматических кислот. Под руководством А.Л.Мнджояна были найдены местные анестетики производные фуранкарбоновых кислот

 

 

Во ВНИХФИ был синтезирован совкаин, который является производным хинолина