Качественные модели циркадианной системы

Абстрактные модели имеют своей целью привлечь внимание к возможным типам организации циркадианных систем. Следующий шаг состоит в построении более конкретных качественных моделей, в которых указано местоположение отдельных осцилляторов и представлены нервные и эндокринные связи, синхронизирующие их работу. Это необходимая предпосылка для количественного описания системы с точно определенными характеристиками каждого осциллятора и известной силой сопряжения.

Наше понимание циркадианной системы еще далеко отстает от понимания сердечно-сосудистой системы, как оно представлено, например, в модели Гайтона и его коллег. Однако начало современному подходу в анатомии и физиологии сердечно-сосудистой системы было положено еще Гарвеем в 1628 г., тогда как сопоставимое исследование циркадианной системы началось только два десятилетия назад.

В этом разделе мы предпримем попытку подойти к качественному моделированию циркадианной системы высших животных. Прежде всего, сформулируем ряд исходных положений, опираясь на фактические данные, рассмотренные в предыдущих разделах:

1. Циркадианная система состоит из множества потенциально независимых осцилляторов, которые в отсутствие информации о времени (сигналов из внешней среды или от других осцилляторов организма) могут совершать колебания с независимыми свободнотекущими периодами.

2. Кроме этих спонтанно колеблющихся элементов есть еще пассивные элементы, вроде представленных в модели I.

3. Во многих тканях выявляются как активные, так и пассивные элементы, и, конечно, именно пассивные элементы – объект подавляющего большинства физиологических исследований. Вклад в наблюдаемые биоритмы могут вносить и пассивные, и активные элементы.

4. Мы учитываем, что многие органы, участвующие в формировании того или иного ритма, могут быть парными (например, надпочечники); при этом каждый элемент пары может вести себя независимо и тем самым усложнять форму колебаний.

5. Два внешних источника информации о времени – циклы СТ и ритм кормления – могут каждый в отдельности синхронизировать циркадианную систему, но они могут быть по-разному сопряжены с отдельными элементами внутри этой системы.

Циркадианная система состоит из множества отдельных подсистем.Критерий для выделения подсистем и передается различным циркадианным подсистемам.

Циклы кормления. Другой важный времязадатель у приматов – время, когда имеется пища. Данные по захватыванию ритмов пищевыми циклами у грызунов не столь однозначны. Работы Салзмена и др. на приматах и Кригера и Хаузера на грызунах показали, что циклы кормления сопряжены с циркадианной системой иначе, нежели циклы СТ, и это говорит о различии связующих путей.

Циркадианная периодичность питья воды не действует как времязадатель, и это наводит на мысль, что в захватывании играет роль какой-то компонент пищи. Информация о времени передается через пассивные элементы пищеварительной системы, и затем ее носитель переходит в межкле­точное пространство. Мы предполагаем, что в пище содержится определенный компонент, синхронизирующий некий осциллятор, обособленный от супрахиазменного ядра. На то, что это отдельный осциллятор, указывают данные Кригера и Хаузера, которые показали, что захватывание ритмов циклами кормления происходит и после двустороннего разрушения супрахиазменных ядер.

Цикл СТ в свою очередь может влиять на время приема пищи. Так, если пища всегда доступна и на животное воздействует цикл СТ, то отмечаются два эффекта. Во-первых, возникает прямая пассивная реакция: животное обычно ест только в светлый промежуток. Этот эффект проявляется и при коротких циклах СТ, когда уже невозможно захватывание циркадианных ритмов. Во-вторых, обнаруживается активная циркадианная составляющая, которая может захватываться циклами СТ в ограниченном диапазоне периодов. Эту составляющую контролируют один или несколько циркадианных осцилляторов, так как она переходит в свободнотекущий ритм при отсутствии информации от сетчатки глаза (при режиме СС или ТТ, а также у животных с выключенным зрением). Циркадианный ритм потребления пищи, когда она доступна в любое время, находится в значительной степени под контролем супрахиазменных ядер: после их повреждения этот ритм сильно нарушается.

Каждая из этих пассивных и активных составляющих, воздействуя на поведенческие центры питания, вносит свой вклад в ритм спонтанного потребления пищи, определяющий сигналы на входе пищеварительной системы при свободном доступе к пище. Однако при ограниченной доступности пищи – циклах кормления – эти циклы доминируют, и именно они доставляют циркадианной системе информацию о времени, даже при параллельном поступлении иной информации от циклов света и темноты.

Анализ циркадианных подсистем. Циркадианную систему можно подразделить на ряд подсистем, каждая из которых способна измерять время независимо от других, хотя в обычных условиях они синхронизированы с другими циркадианными составляющими. Эти подсистемы можно выявить, так как они способны десинхронизироваться – спонтанно или в результате изменений периода времязадателя. Кроме подсистем «температура тела» и «активность – покой», выявляемых таким способом, есть еще подсистема, включающая ось гипофиз – надпочечники и выделение калия почками. У человека циркадианный ритм содержания кортизола в плазме может протекать свободно вне зависимости от ритма сна и бодрствования, а у саймири ритм выделения калия может рассогласовываться с ритмами активности и температуры тела.

Циркадианные ритмы содержания кортиколиберина в гипоталамусе, концентрации АКТГ в плазме, концентрации кортизола в плазме и выделения калия почками хорошо документированы, и вполне вероятно, что именно они образуют тот путь, по которому циркадианная информация передается от гипоталамуса к дистальным извитым канальцам, почек, регулирующим выделение калия. Циркадианные сигналы идут здесь в центробежном направлении, так как у крыс с удаленными надпочечниками сохраняется ритм концентрации АКТГ в плазме, а после удаления гипофиза все еще наблюдается ритм кортиколиберина. В свою очередь именно задняя доля гипофиза получает циркадианные сигналы от супрахиазменных ядер через медиальный пучок переднего мозга.

Каждая ткань этой подсистемы содержит как пассивные, так и активные осцилляторы. Хорошо установлена реакция пассивных элементов на нециркадианные воздействия (такие, как стресс), непосредственно приводящие к изменению секреции кортиколиберина, АКТГ и кортизола. Было установлено существование эндогенных циркадианных осцилляторов в коре надпочечников и почках, но попытки установить наличие таких осцилляторов в гипофизе и задней области гипоталамуса еще не предпринимались.

Передача циркадианной информации между элементами подсистемы осуществляется с помощью механизма контроля фазы, характерного для циркадианных систем.

Есть также данные о том, что и вверх по оси гипофиз – надпочечники может передаваться информация, способная изменять циркадианную фазу. Удаление надпочечников или гипофиза у животных приводило к опережению фазы ритма кортиколиберина по сравнению с контролем; у крыс с удаленными надпочечниками отмечалось также опережение ритма секреции АКТГ. Однако концентрация кортизола в плазме крови не влияет на другие циркадианные подсистемы. В этих опытах адреналэктомированных саймири помещали в среду без внешней информации о времени (СС, постоянный доступ к пище) и вводили им кортизол с таким расчетом, чтобы поддерживать ритм его концентрации в плазме с 24-часовым периодом. При этом ритм выделения калия синхронизировался с ритмом кортизола, а циклы активности и температуры тела протекали свободно. Эти результаты позволяют предполагать, что информация передается здесь только в одном направлении – от супрахиазменного ядра к подсистеме.

Результаты ряда исследований указывают на то, что есть и другие пути передачи циркадианной информации к надпочечникам и к почкам. Как сообщает Мейер, ритм содержания кортикостерона в плазме крови рыб и грызунов следует по фазе за сдвигами циклов света и темноты даже после удаления гипофиза. Кригер и Хаузер установили, что циклы кормления захватывают ритм концентрации кортикостерона в плазме у крыс, даже если они не совпадают по фазе с одновременно воздействующими циклами СТ.

На основании этих данных мы предполагаем, что существует независимый нервный вход от гипотетического центрального осциллятора или осцилляторов, синхронизируемых циклами кормления. Эти осцилляторы передают затем информацию о времени в кору надпочечников. Возможно, есть и дополнительный прямой вход к почке, в котором ритм кортизола не служит посредником, так как в наших опытах на адреналэктомированных животных после сдвига фазы периодического введения кортизола ритм выделения калия смещался только на 80% ожидаемой величины.