Важнейшие заболевания, синдромы, признаки избытка никеля.

• Профессиональные интоксикации никелем, сопровождающиеся литейной лихорад­
кой, ринитом, носовыми кровотечениями, отеком легких, токсической пневмонией,
пневмосклерозом, гепатитом, постнекротическим циррозом; никелевым дерматитом
(никелевая чесотка, никелевая экзема); изъязвлениями слизистой оболочки носа.

• Никелевый рак слизистой оболочки носа, его придаточных пазух, бронхогенный рак
легких.

Г л а в а 5 СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА

 

Система гемостаза — совокупность функционально-морфологических и биохимических механизмов, обеспечивающих сохранение жидкого состояния крови, предупреждение и ос­тановку кровотечений, а также целости кровеносных сосудов.

В целостном организме при отсутствии каких-либо патологических воздействий жидкое состояние крови является следствием равновесия факторов, обусловливающих процессы свертывания и препятствующих их развитию. Нарушение подобного баланса может быть вы­звано очень многими факторами, однако вне зависимости от этиологических причин тром-бообразование в организме происходит по единым законам с включением в процесс опреде­ленных клеточных элементов, энзимов и субстратов.

В свертывании крови различают два звена: клеточный (сосудисто-тромбоцитарный) и плазменный (коагуляционный) гемостаз.

Под клеточным гемостазом понимают адгезию клеток (т.е. взаимодействие клеток с чу­жеродной поверхностью, в том числе и с клетками иного вида), агрегацию (склеивание одно­именных клеток крови между собой), а также высвобождение из форменных элементов ве­ществ, активирующих плазменный гемостаз.

Плазменный (коагуляционный) гемостаз представляет собой каскад реакций, в которых участвуют факторы свертывания крови, завершающийся процессом фибринообразования. Образовавшийся фибрин подвергается далее разрушению под влиянием плазмина (фибри-нолиз).

Важно отметить, что деление гемостатических реакций на клеточные и плазменные яв­ляется условным, однако оно справедливо в системе in vitro и существенно облегчает выбор адекватных методик и интерпретацию результатов лабораторной диагностики патологии ге­мостаза. В организме эти два звена свертывающей системы крови тесно связаны и не могут функционировать раздельно.

Очень важную роль в осуществлении реакций гемостаза играет сосудистая стенка. Эндо-телиальные клетки сосудов способны синтезировать и/или экспрессировать на своей поверх­ности различные биологически активные вещества, модулирующие тромбообразование. К ним относятся фактор Виллебранда, эндотелиальный фактор релаксации (оксид азота), простациклин, тромбомодулин, эндотелии, активатор плазминогена тканевого типа, ингиби­тор активатора плазминогена тканевого типа, тканевый фактор (тромбопластин), ингибитор пути тканевого фактора и некоторые другие. Кроме того, мембраны эндотелиоцитов несут на себе рецепторы, которые при определенных условиях опосредуют связывание с молекуляр­ными лигандами и клетками, свободно циркулирующими в кровотоке.

При отсутствии каких-либо повреждений выстилающие сосуд эндотелиальные клетки обладают тромборезистентными свойствами, что способствует поддержанию жидкого состо­яния крови. Тромборезистентность эндотелия обеспечивается:

♦ контактной инертностью внутренней, обращенной в просвет сосуда поверхности этих
клеток;

♦ синтезом мощного ингибитора агрегации тромбоцитов — простациклина;

♦ наличием на мембране эндотелиоцитов тромбомодулина, который связывает тром­
бин; при этом последний утрачивает способность вызывать свертывание крови, но со­
храняет активирующее действие на систему двух важнейших физиологических анти­
коагулянтов — протеинов С и S;

♦ высоким содержанием на внутренней поверхности сосудов мукополисахаридов и фик­
сацией на эндотелии комплекса гепарин—антитромбин III;

16- 243

♦ способностью секретировать и синтезировать тканевый активатор плазминогена,
обеспечивающий фибринолиз;

♦ способностью стимулировать фибринолиз через систему протеинов С и S.

Нарушение целости сосудистой стенки и/или изменение функциональных свойств эн-дотелиоцитов могут способствовать развитию протромботических реакций — антитромботи-ческий потенциал эндотелия трансформируется в тромбогенный. Причины, приводящие к травме сосудов, весьма разнообразны и включают в себя как экзогенные факторы (механи­ческие повреждения, лучевое воздействие, гипер- и гипотермия, токсические вещества, в том числе и лекарственные препараты, и т.п.), так и эндогенные факторы. К последним от­носятся биологически активные вещества (тромбин, циклические нуклеотиды, ряд цитоки-нов и т.п.), способные при определенных условиях проявлять мембраноагрессивные свойст­ва. Такой механизм поражения сосудистой стенки характерен для многих заболеваний, со­провождающихся склонностью к тромбообразованию.

Абсолютно все клеточные элементы крови принимают участие в тромбогенезе, но для тромбоцитов (в отличие от эритроцитов и лейкоцитов) прокоагулянтная функция является основной. Тромбоциты не только являются главными клеточными участниками процесса тромбообразования в артериях и важными компонентами, обеспечивающими флеботромбоз, но также обладают существенным влиянием на другие звенья гемокоагуляции, представляя активированные фосфолипидные поверхности, необходимые для реализации процессов плазменного гемостаза, высвобождая в кровь ряд факторов свертывания, модулируя фибри­нолиз и нарушая гемодинамические константы как путем транзиторной вазоконстрикции, обусловленной генерацией ТХА₂ (тромбоксан А₂), так и путем образования и выделения ми-тогенных факторов, способствующих гиперплазии сосудистой стенки. При инициации тром-богенеза происходит активация тромбоцитов (т.е. активация тромбоцитарных гликопротеи-нов и фосфолипаз, обмен фосфолипидов, образование вторичных посредников, фосфорили-рование белков, метаболизм арахидоновой кислоты, взаимодействие актина и миозина, №⁺/Н⁺-обмен, экспрессия фибриногеновых рецепторов и перераспределение ионов каль­ция) и индукция процессов их адгезии, реакции высвобождения и агрегации; при этом адге­зия предшествует развитию реакции высвобождения и агрегации тромбоцитов и является первой ступенью формирования гемостатического процесса.

При нарушении эндотелиальной выстилки субэндотелиальные компоненты сосудистой стенки (фибриллярный и нефибриллярный коллаген, эластин, протеогликан и др.) вступают в контакт с кровью и образуют поверхность для связывания фактора Виллебранда, который не только стабилизирует фактор VIII в плазме, но и играет ключевую роль в процессе адге­зии тромбоцитов, связывая субэндотелиальные структуры с рецепторами клеток (схема 5.1). Следует отметить, что взаимодействие тромбоцитарных рецепторов с фактором Виллебранда возможно только при наличии сил, создаваемых кровотоком.

Адгезия тромбоцитов к тромбогенной поверхности сопровождается их распластывани­ем. Этот процесс необходим для осуществления более полного взаимодействия тромбоци­тарных рецепторов с фиксированными лигандами, что способствует дальнейшему прогрес-сированию тромбообразования, так как, с одной стороны, обеспечивает более прочную связь адгезированных клеток с сосудистой стенкой, а с другой стороны иммобилизованные фиб­риноген и фактор Виллебранда способны выступать в качестве тромбоцитарных агонистов, способствуя дальнейшей активации этих клеток.

Помимо взаимодействия с чужеродной (в том числе и поврежденной сосудистой) по­верхностью, тромбоциты способны прилипать друг к другу, т.е. агрегировать. Агрегацию тромбоцитов вызывают различные по своей природе вещества, например тромбин, коллаген, АДФ, арахидоновая кислота, тромбоксан А₂, простагландины G₂ и Н₂, серотонин, адрена­лин, фактор активации тромбоцитов и др. Проагрегантами могут быть и вещества, отсутст­вующие в организме, например латекс.

Как адгезия, так и агрегация тромбоцитов могут приводить к развитию реакции вы­свобождения — специфического Са²⁺-зависимого секреторного процесса, при котором тромбоциты выбрасывают содержимое некоторых своих внутриклеточных образований в экстрацеллюлярное пространство. АДФ, адреналин, субэндотелиальная соединительная ткань и тромбин являются физиологически важными агентами, индуцирующими реакцию высвобождения. Вначале высвобождается содержимое плотных гранул: АДФ, серотонин, Са²⁺; высвобождение содержимого а-гранул (тромбоцитарный фактор 4, р-тромбоглобу-лин, тромбоцитарный фактор роста, фактор Виллебранда, фибриноген и фибронектин) требует более сильной стимуляции тромбоцитов. Липосомальные гранулы, содержащие

Схема 5.1. ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ [БАРКАГАН З.С., 1998]

ПОВРЕЖДЕНИЕ СОСУДА

Г" Коллаген

АДФ

■ Лабилизация-

мембраны
тромбоцитов
I___________

Гемолиз

Высвобождение Са²⁺

 

АГРЕГАЦИЯ I

АГРЕГАЦИЯ II

Фактор Виллебранда-

Са, Mg, белковые плазменные кофакторы

Реакция высвобождения (АДФ, адреналин и др.)

АДГЕЗИЯ

т

Изменение формы, образование отростков, активация фосфолипазы А2

Арахидоновая кислота.Тромбоксан Аг

Реакция высвобождения (4-й фактор, (З-тромбоглобулин, ростовой фактор, тромбоспондин)

 

СГУСТОК, ТРОМБ

Тромбин

Фибриноген

Фибрин

РЕТРАКЦИЯ

Примечание: -» — активация, — переход из одного состояния в другое.

кислые гидролазы, высвобождаются только в присутствии концентрированного коллаге­на или тромбина. Следует отметить, что высвободившиеся из тромбоцитов факторы спо­собствуют закрытию дефекта сосудистой стенки и развитию гемостатической пробки, од­нако при достаточно выраженном поражении сосуда дальнейшая активация тромбоцитов и их адгезия к травмированному участку сосудистой поверхности формирует основу для развития распространенного тромботического процесса с последующей окклюзией со­судов.

В любом случае итогом повреждения эндотелиоцитов является приобретение интимой сосудов прокоагулянтных свойств, что сопровождается синтезом и экспрессией тканевого фактора (тромбопластина) — основного инициатора процесса свертывания крови. Тромбо-пластин, который хотя и не обладает энзиматической активностью, может выступать в роли кофактора активированного фактора VII. Комплекс тромбопластин—фактор VII способен активировать как фактор X, так и фактор XI, вызывая тем самым генерацию тромбина, что в свою очередь индуцирует дальнейшее прогрессирование реакций как клеточного, так и плаз­менного гемостаза.

Гемостатические реакции, совокупность которых принято называть плазменным (коагу-ляционным) гемостазом и итогом которых является образование фибрина, обеспечиваются в основном протеинами, носящими название плазменных факторов. В табл. 5.1 приведен перечень факторов, участвующих в свертывании крови.

Процесс протекания плазменного гемостаза можно условно разделить на три фазы.

Первая фаза — протромбиназообразование, или контактно-калликреин-кинин-каскад-ная активация. Первая фаза представляет собой многоступенчатый процесс, в результате ко­торого в крови накапливается комплекс факторов, способных превратить протромбин в тромбин, поэтому комплекс называется протромбиназой. В зависимости от пути формирова-

Таблица 5.1. Международная номенклатура факторов свертывания крови

 

		Период
Факторы	Синонимы	полураспада,
		часы
I	Фибриноген*	72-120
II	Протромбин*	48-96
III	Тканевый тромбопластин, тканевый фактор	—
IV	Ионы кальция	—
V	Проакцелерин*, Ас-глобулин	15-18
VI	Акцелерин (исключен из употребления)
VII	Проконвертин*	4-6
VIII	Антигемофильный глобулин А	7-8
IX	Кристмас-фактор, плазменный тромбопластиновый	15-30
	компонент, антигемофильный фактор В*
X	Фактор Стюарта—Прауэра*	30-70
XI	Антигемофильный фактор С	30-70
XI	Фактор Хагемана, фактор контакта*	50-70
XIII	Фибриназа, фибринстабилизирующий фактор
	Дополнительные факторы
	Фактор Виллебранда	18-30
	Фактор Флетчера, плазменный прекалликреин	—
	Фактор Фитцжеральда, высокомолекулярный кининоген	—

*Синтезируется в печени.

ния протромбиназы различают внутренний и внешний пути ее формирования. По внутрен­нему пути свертывание крови инициируется без участия тканевого тромбопластина; в обра­зовании протромбиназы принимают участие факторы плазмы (XII, XI, IX, VIII, X), калли-креин-кининовая система и тромбоциты. В результате инициации реакций внутреннего пути образуется комплекс факторов Ха с V на фосфолипидной поверхности (3-й фактор тромбо­цитов) в присутствии ионизированного кальция. Весь этот комплекс действует как протром-биназа, превращая протромбин в тромбин. Пусковым фактором этого механизма является фактор XII, который активируется либо вследствие контакта крови с чужеродной поверхнос­тью, либо при контакте крови с субэндотелием (коллагеном) и другими компонентами со­единительной ткани при повреждении стенок сосудов, либо фактор XII активируется путем его ферментативного расщепления (калликреином, плазмином, другими протеазами). Во внешнем пути формирования протромбиназы основную роль играет тканевый фактор (фак­тор III), который экспрессируется на клеточных поверхностях при повреждении тканей и образует с фактором Vila и ионами кальция комплекс, способный перевести фактор X в фактор Ха, который и активирует протромбин. Кроме того, фактор Ха ретроградно активи­рует комплекс тканевого фактора + фактора Vila. Таким образом, внутренний и внешний пути соединяются на факторах свертывания. Однако так называемые «мосты» между этими путями реализуются через взаимную активацию факторов XII, VII и IX. Эта фаза длится от 4 мин 50 с до 6 мин 50 с (схема 5.2).

Вторая фаза — тромбинообразование. В эту фазу протромбиназа вместе с факторами коагуляции V, VII, X и IV переводит неактивный фактор II (протромбин) в активный фактор Па — тромбин. Эта фаза длится 2—5 с.

Третья фаза свертывания крови — фибринообразование (схема 5.3). Возникший тром­бин отщепляет от молекулы фибриногена два пептида А и два В, переводит его в фибрин-мо­номер. Молекулы последнего полимеризуются сначала в димеры, затем в еще растворимые, особенно в кислой среде, олигомеры, и фибрин-папилляры становятся фибрин-полимером. Кроме того, тромбин способствует превращению фактора XIII в фактор XII 1а. Последний в присутствии Са²⁺ изменяет фибрин-полимер из лабильной, легко растворимой фибриноли-зином (плазмином) формы в медленно и ограниченно растворимую форму, составляющую основу кровяного сгустка. Эта фаза длится 2—5 с.

Схема 5.2. ПЛАЗМЕННЫЙ ГЕМОСТАЗ [БАРКАГАН З.С., 1998]

Прекалликреин l< Калликреин ▼

ВНЕШНИЙ ПУТЬ

Тканевый фактор

Плазменные липопротеиды

ВНУТРЕННИЙ ПУТЬ

Контакт, субэндотелий

Плазминоген

Плазмин

^*\

Фибринолиз

 

Тканевый фактор \

V V

■Х1а

Ca²t

VII-

XI + ХПа, f + Калликреин

v

Па+Ц-П + Va + Xa

Са^2

Ингибиторы самосборки и агрегации протофибрилл

 

Примечание: ВМК — высокомолекулярный кининоген; РФМК — растворимые фибрин-мономер­ные комплексы; фп А,В — фибринопептиды А и В; Сз, Csb, C9 — факторы системы комплемента.

 

В процессе образования гемостатического тромба не происходит распространения тром-бообразования от места повреждения стенки сосуда по сосудистому руслу, так как этому препятствуют быстро возрастающий вслед за свертыванием антикоагулянтный потенциал крови и активация фибринолитической системы.

 

Сохранение крови в жидком состоянии и регуляция скоростей взаимодействия факто­ров во все фазы коагуляции во многом определяются наличием в кровотоке естественных ве­ществ, обладающих антикоагулянтной активностью. Жидкое состояние крови достигается равновесием между факторами, индуцирующими свертывание крови, и факторами, препят­ствующими его развитию, причем последние не выделяются в отдельную функциональную систему, так как реализация их эффектов чаще всего невозможна без участия прокоагуляци-онных факторов. Поэтому выделение антикоагулянтов, которые препятствуют активации факторов свертывания крови и нейтрализуют их активные формы, является чисто условным. Вещества, обладающие антикоагулянтной активностью, постоянно синтезируются в орга­низме и с определенной скоростью выделяются в кровоток. К ним относятся: антитромбин III, гепарин, протеины С и S, недавно открытый ингибитор тканевого пути свертывания — TFPI (ингибитор комплекса тканевый фактор—фактор Vila—Са²⁺), а₂-макроглобулин, анти­трипсин и др. В процессе свертывания крови, фибринолиза из факторов свертывания и дру­гих белков также образуются вещества, обладающие антикоагулянтной активностью. Анти­коагулянты оказывают выраженное действие на все фазы свертывания крови, поэтому иссле­дование их активности при нарушениях свертывания крови очень важно.

 

После стабилизации фибрина, образующего вместе с форменными элементами первич­ный красный тромб, начинаются два основных процесса посткоагуляционной фазы — спон-

Схема 5.3. ТРЕТЬЯ ФАЗА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ - ФИБРИНООБРАЗОВАНИЕ

Профибриназа XIII

Тромбин (Па)

 

 

Фибриноген (I)

V

Фибрин-мономер

Фибринопептиды А и В + комплексы

Фибрин-полимер растворимый

Проактиваторы плазминогена

+Са²

Фибриназа ХШа

 

Плазминоген

V

 

Активаторы

плазминогена

(плазменный

или тканевый)

V

Фибрин-полимер нерастворимый

Первичный красный тромб (сгусток)

 

а 1-Антитрипсин аг-Макроглобул Антитромбин III

Плазмин (фибринолизин)

у

аг-Антиплазмин

Схема 5.4. ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОИ (ПЛАЗМИНОВОЙ) СИСТЕМЫ

Фактор XIIзависимый Прекалликреин + ВМ кининоген

ВНУТРЕННИЙ МЕХАНИЗМ

ВНЕШНИЙ МЕХАНИЗМ Активаторы

Фактор XII независимый

\ Проактиватор

\ \

Калликреин + ВМ кининоген

Активатор

ПЛАЗМИНОГЕН

Ингибитор трансформации

Антиплазмины I ряда (а₂-антиплазмин и др.)

 

248

-ПЛАЗМИН

Ингибиторы II ряда

 

тайный фибринолиз и ретракция, приводящие в итоге к формированию гемостатически пол­ноценного окончательного тромба. В норме эти два процесса идут параллельно. Физиологи­ческий спонтанный фибринолиз и ретракция способствуют уплотнению тромба и выполне­нию им гемостатических функций. В этом процессе активное участие принимают плазмино-вая (фибринолитическая) система и фибриназа (фактор XIПа). Спонтанный (естественный) фибринолиз отражает сложную реакцию между компонентами плазминовой системы орга­низма и фибрином. Плазминовая система состоит из четырех основных компонентов: плаз-миногена, плазмина (фибринолизин), активаторов проферментов фибринолиза и его инги­биторов (схема 5.4). Нарушение соотношений компонентов плазминовой системы ведет к патологической активации фибринолиза.

В клинической практике исследование системы гемостаза преследует следующие цели:

• диагностика нарушений в системе гемостаза;

• выяснение допустимости оперативного вмешательства при выявленных нарушениях в
системе гемостаза;

• проведение контроля за лечением антикоагулянтами прямого и непрямого действия, а
также тромболитической терапией.