Протромбинове время для взрослых в норме 11—15 с, для новорожденных — 13—18 с.

Протромбиновое время (ПВ) характеризует первую (протромбинообразование) и вторую (тромбинообразование) фазы плазменного гемостаза и отражает активность протромбиново­го комплекса (факторов VII, V, X и собственно протромбина — фактора II).

Увеличение протромбинового времени говорит о наклонности к гипокоагуляции и может зависеть от различных причин:

♦ недостаточность одного или нескольких факторов протромбинового комплекса при
таких редких наследственных коагулопатиях, как гипопроконвертинемия (дефицит
фактора VII) и гипопротромбинемия (дефицит фактора II);

♦ отмечаемое иногда при амилоидозе увеличение протромбинового времени, связанное
с дефицитом фактора X, который поглощается амилоидом, а при нефротическом син­
дроме — с дефицитом факторов VII и V, которые выделяются с мочой;

♦ синтез факторов протромбинового комплекса в клетках печени, при заболеваниях ко­
торой количество их снижается, и протромбиновое время в определенной степени
может служить показателем функционального состояния печени. Увеличение про­
тромбинового времени отмечается при острых гепатитах, хронических гепатитах, цир­
розах печени, при подострой дистрофии печени и других поражениях паренхимы пе­
чени и является плохим прогностическим признаком. При этом причиной увеличения
протромбинового времени может стать и развивающееся в результате уменьшения по­
ступления желчи в кишечник нарушение всасывания витамина К, который необходим
для синтеза факторов протромбинового комплекса. Такова же причина увеличения
протромбинового времени и при механической желтухе;

♦ энтеропатия и кишечные дисбактериозы, ведущие к недостаточности витамина К,
также могут сопровождаться увеличением протромбинового времени;

♦ при лечении антагонистами витамина К — антикоагулянтами непрямого действия —
нарушается конечный этап синтеза факторов протромбинового комплекса, и про­
тромбиновое время удлиняется. Терапия непрямыми антикоагулянтами считается аде­
кватной, если протромбиновое время увеличивается примерно в 2 раза;

♦ потребление факторов протромбинового комплекса при остром ДВС-синдроме ведет
к довольно раннему увеличению протромбинового времени (в 2 раза и более);

♦ при хроническом панкреатите, раке поджелудочной железы и желчного пузыря увели­
чение протромбинового времени может быть результатом поражения печени и(или)
развития ДВС-синдрома;

♦ афибриногенемия, гипофибриногенемия (снижение содержания в крови фибриногена
до 1 г/л и ниже), а также избыточное содержание гепарина в крови ведут к увеличе­
нию протромбинового времени;

17-5812

♦ удлинение протромбинового времени выявляется при острых и хронических лейкозах
вследствие развития ДВС-синдрома;

♦ повышение уровня антитромбина или антитромбопластина в крови также ведет к уд­
линению протромбинового времени;

♦ целая группа лекарственных препаратов способна удлинять протромбиновое время:
ацетогексамид, анаболические стероиды, антибиотики, ацетилсалициловая кислота (в
больших дозах), слабительные средства, метотрексат, никотиновая кислота, хинидин,
хинин, тиазидные диуретики, толбутамид.

Укорочение протромбинового времени говорит о наклонности к гиперкоагуляции и может быть отмечено в начальных стадиях тромбоза глубоких вен нижних конечностей, при полицитемии, в последние месяцы беременности. Укорочение протромбинового времени вызывают следующие лекарственные препараты: ацетилсалициловая кислота (в небольших дозах), меркаптопурин, пероральные контрацептивы.

Определению протромбинового времени отводится ведущая роль в контроле за перо-ральной антикоагулянтной терапией. Однако при таком контроле протромбиновое время за­висит от чувствительности используемого для этих целей тромбопластина. Поэтому сравне­ние результатов исследований с использованием различных тромбопластинов является важ­ной задачей практической медицины. Разные тромбопластины различают по ISI (Interna­tional Sensitivity Index — Международный индекс чувствительности), который прилагается к описанию каждого набора. В 1983 г. ВОЗ совместно с Международным обществом тромбоза и гемостаза приняли тромбопластин из мозга человека за референтный и установили, что ISI этого тромбопластина равен 1,0 (Международный референтный препарат Всемирной орга­низации здравоохранения). Все другие коммерческие тромбопластины калибруются по нему, и для каждого определяется своя чувствительность (ISI). Для сравнения результатов исследо­вания протромбинового времени у больных, получающих пероральную антикоагулянтную терапию, необходимо рассчитать INR (International Normalized Ratio), или международное нормализованное отношение (MHO).

INR (MHO) = (протромбиновый коэффициент)¹⁵¹

протромбиновое время больного (с) Протромбиновый коэффициент (PTR) = _{протромбиновое время контроля (с)} ■

INR — это попытка математически скорректировать разницу, даваемую тромбопласти-нами с различной чувствительностью, т.е. привести результат к данным, полученным с рефе­рентным тромбопластином (табл. 5.8).

Таблица 5.8. Нормализация протромбинового времени при использовании 4 различных тромбопластинов по расчету INK

 

 

Тромбопластин ISI	Протромбиновое время, с	Рассчитанные величины
пациент	контроль	PTR	INR
1,2			2,2	2,6
3,2			1,3	2,6
2,0			1,6	2,6
1,0		14,5	2,6	2,6

Лабораториям рекомендуется работать с тромбопластином, имеющим ISI меньше 1,5. Кроличьи тромбопластины имеют ISI = 2,0—3,0. В США все лаборатории перешли на пла­центарный человеческий тромбопластин с ISI = 1,0 [Mammen E.F., 1996].

Основная задача мониторинга приема пероральных антикоагулянтов — это предупрежде­ние кровотечения. До последнего времени рекомендовали поддерживать протромбиновое время при лечении непрямыми антикоагулянтами в 2—2,5 раза длиннее нормы (кроличий тромбо­пластин). Однако это время оказалось слишком большим, что часто приводило к кровотечени­ям. В настоящее время имеется тенденция к переходу на более короткое время. ВОЗ разработа­ны рекомендации для контроля уровня антикоагулянтов, выраженные в INR (табл. 5.9).

Таблица 5.9. Рекомендуемые уровни антикоагулянтов в INR

 

Клиническое состояние	Рекомендуемое 1NR
Профилактика тромбоза глубоких вен Лечение тромбоза глубоких вен и легочной тромбоэмболии Возвратный тромбоз глубоких вен, легочной тромбоэмболии Протезы клапанов из собственной ткани Механические протезы клапанов	2,0-3,0 2,0-3,0 2,0-3,0 2,0-3,0 2,5-3,5

Для удобства расчетов INR приводим шкалу, на которой представлена зависимость INR от 1SI и PTR (табл. 5.10). На вертикальной шкале слева приведены величины PTR (отноше­ние протромбинового времени пациента к протромбиновому времени контрольной плазмы), а на горизонтальной шкале вверху — значения ISI (для различных тромбопластинов). На пересечении линий этих двух параметров находится INR для данного пациента.

Фактор VII (проконвертин)

Активность фактора VII в плазме в норме — 65—135 %.

Фактор VII (проконвертин, или конвертин) относится к альфа-2-глобулинам и синтези­руется в печени при участии витамина К. В основном участвует в образовании тканевой про-тромбиназы и превращении протромбина в тромбин. Период его полураспада составляет 4— 6 ч (самый короткий период полураспада у факторов свертывания).

Врожденный недостаток фактора VII обуславливает развитие геморрагического диатеза (болезнь Александера).

Приобретенные формы гипопроконвертинемии встречаются у младенцев в первые дни жизни, у больных с поражением печени, а также в результате действия непрямых антикоагу­лянтов. Отмечается снижение активности проконвертина в плазме крови у больных вирус­ным гепатитом, циррозом печени, при остром алкогольном гепатите, хроническом персисти-рующем гепатите. У больных с циррозом печени просматривается отчетливая связь между снижением уровня проконвертина и тяжестью процесса. Из-за короткого периода полурас­пада снижение активности проконвертина является лучшим маркером развития печеночной недостаточности.

Минимальный гемостатический уровень активности фактора VII в крови для выпол­нения операций составляет 10—20 %, при более низком содержании риск развития после­операционных кровотечений чрезвычайно велик. Минимальный гемостатический уровень активности фактора VII в крови для остановки кровотечения — 5—10 %, при более низком содержании остановка кровотечения без введения больному фактора VII невозможна [Ogston D., Bennett В., 1977].

При ДВС-синдроме, начиная со II стадии, отчетливо снижается активность фактора VII вследствие коагулопатии потребления.

Фактор V (проакцелерин)

Активность фактора V в плазме в норме — 0,5—2,0 кЕД/л, или 60—150 %.

Фактор V (проакцелерин) — белок, полностью синтезируемый в печени. В отличие от других факторов протромбинового комплекса (II, VII и X) его активность не зависит от вита­мина К. Он необходим для образования внутренней (кровяной) протромбиназы, активируя фактор X для превращения протромбина в тромбин. В случаях дефицита фактора V в различ­ной степени нарушаются внешний и внутренний пути образования протромбиназы. В коагу-лограмме это проявляется увеличением протромбинового времени; АЧТВ и тромбиновое время остаются в пределах нормы.

Непрямые антикоагулянты не оказывают заметного влияния на содержание фактора V в крови.

Активность проакцелерина определяют для выявления как врожденного, так и приобре­тенного дефицита фактора V.

и- 259

Таблица 5.10. Шкала для определения INR

 

ISI	1.0	1.1		.2	1.3	1 4	1.5						.8												.4	2.5	2.6		.7	2.8		.9	3.0
PTR																INR
	1 0	1.0	1.0			1.0	1 0	1 0		n		n			I			n		n				n				n		n		n		n		n
	1 1	1 l	1 1			1 l	1 1	1 2																											I
	1 7	1 2	1 2			1 3	1 3	1.3			I								I	5
	1 3	1 3	1.3			1.4	1.4	1 5				f,																		n		n
	1 4	1 4	1 4			1 5	1 6	1.7												n									?		?		7		?		?
	1 1	1 5	1 6			1 7	1 8	1 8											?		7		?	^	?											?
	1 6	1 6	1 7			1 8	1 9	2.0		I			?						?		?		?
	1 7	1 7	1 8				2 1	2.2	1				?		?
	1.8	1.8	1.9			2.1	2.3	2.4	2.6				.9					3.4			3.			.1						.9				.5
	1.9	1.9	2.0	2.2	2.3	2.5	2.6	2.8				.2					3.8			4.			.7			5.3		.7	6.0
	2.0	2.0	2.1			2.5	2.6	2.8						.5									4.			.3
	7 1	2 1	2.3			2 6	2 8														<;		^
	2.2	2.2	2.4			2.8	3.0	3.3						.1	4.5
	2.3	2.3	2.5			3.0	3.2	3.5			4.1	4.5			5.3
	2.4	2.4	2.6			3.1	3.4	3.7						.8
§		2.5	2.7		n	3.3	3 6								<^
E	2.6	2.6	2.9			3.5	3.8	4.2						.6
я	2.7	2.7	3.0			3.6	4.0	4.4						.0
	2.8	2.8	3.1	3.4	3.8	4.2	4.7
M	2.9	2.9	3.2			4.0	4.4	4.9
	3.0	3.0	3.3			4.2	4.7	5.2
к	3.1	3.1	3.5			4.4	4.9	5.5
с	3.2	3.2	3.6			4.5	5.1	5.7
0-	3.3	3.3	3.7	4.2	4.7	5.3	6.0
u	3.4	3.4	3.8			4.9	5.5
i>	3.5	3.5	4.0			5,1	5.8
о	3.6	3.6	4.1			5.3	6.0
	3.7	3.7	4.2	4.8	5.5
	3.8	3.8	4.3			5.7
	3.9	3.9	4.5			5.8
	4.0	4.0	4.6
	4.1	4.1	4.7
	4.2	4.2	4.8
	4.3	4.3	5.0
	4.4	4.4	5.1	5.9
	4.5	4.5	5.2
	4.6	4.6	5.4
	4.7	4.7	5.5
	4.8	4.8	5.6
	4.9	4.9	5.7
	5.0	5.9	5.9

Наследственный дефицит фактора V проявляется парагемофилией (болезнь Оурена).

Активность фактора V заметно снижается при тяжелых формах острого вирусного гепа­тита и при переходе острого гепатита в хронический. При циррозе печени наблюдается от­четливое снижение содержания в плазме крови проакцелерина. При неосложненной механи­ческой желтухе активность фактора V снижается, но незначительно; при вторичном вовлече­нии в процесс печени отмечается отчетливое снижение фактора V.

Минимальный гемостатический уровень активности фактора V в крови для выполне­ния операций составляет 25 %, при более низком содержании риск развития послеопера­ционных кровотечений чрезвычайно велик. Минимальный уровень активности фактора V в крови для остановки кровотечения — 5—15 %, при более низком содержании остановка кровотечения без введения больному фактора V невозможна [Ogston D., Bennett В., 1977]. При ДВС-синдроме, начиная со II стадии, отмечается отчетливое снижение фактора V за счет его потребления.

Фактор II (протромбин)

Активность фактора II в плазме в норме — 0,5—1,5 кЕД/л, или 60—150 %.

Фактор II относится к эуглобулинам, являясь гликопротеидом. Под действием факторов Ха и V, фосфолипидов и кальция протромбин расщепляется, образуя тромбин. Фактор II синтезируется в печени при участии витамина К.

Уровень содержания протромбина или его функциональная полноценность снижается при эндо- и экзогенной недостаточности витамина К, когда синтезируется неполноценный протромбин, что наблюдается при тяжелых поражениях печени и желудочно-кишечного тракта. Отмечаются и врожденные дефекты фактора II. Непрямые антикоагулянты снижают содержание фактора II в крови за счет угнетения его синтеза.

На основании содержания протромбина можно судить о функциональном состоянии печени. Снижение содержания протромбина при заболеваниях печени наблюдается значи­тельно чаще, чем удлинение протромбинового времени.

Время свертывания крови нарушается лишь при концентрации протромбина ниже 40 %. Минимальный уровень активности протромбина в крови для выполнения операций — 20— 40 %, при более низком содержании риск развития послеоперационных кровотечений чрез­вычайно велик.

Минимальный уровень активности протромбина в крови для остановки кровотечения — 10—15 %, при более низком содержании остановка кровотечения без введения больному протромбина невозможна [Ogston D., Bennett В., 1977]. При ДВС-синдроме, начиная со II стадии, отмечается отчетливое снижение протромбина за счет его потребления.

Повышенный уровень фактора II способствует развитию тромбозов.

Оценка третьей фазы плазменного гемостаза образования фибрина

Показатели, характеризующие третью фазу:

1. Концентрация фибриногена в плазме.

2. Активность XIII фактора в плазме.

3. Тромбиновое время.

Фибриноген

 

Фибриноген (фактор I) — белок, синтезирующийся в основном в печени. В крови он находится в растворенном состоянии, но в результате ферментативного процесса под воз­действием тромбина и фактора ХШа может превращаться в нерастворимый фибрин. Нор­мальные величины концентрации фибриногена в плазме приведены в табл. 5.11.

Таблица 5.11. Содержание фибриногена в плазме в норме

 

 

Возраст	Концентрация фибриногена
мг/дл	г/л
Новорожденные Взрослые	125-300 200-400	1,25-3,00 2,00-4,00

Повышение концентрации фибриногена или ее снижение отмечено при следующих со­стояниях и заболеваниях:

1) гиперкоагулемия при различных стадиях тромбоза, инфаркте миокарда, а также в
последние месяцы беременности, после родов, после хирургических операций;

2) воспалительные процессы, в частности при пневмониях. В связи с этим используют
определение концентрации фибриногена в плазме параллельно с определением СОЭ
для контроля за течением воспалительного процесса;

3) неопластические процессы, особенно при раке легкого;

4) легкие формы гепатита (концентрация фибриногена может быть повышена). Тяжелые
поражения печени (острый гепатит, цирроз) сопровождаются снижением концентра­
ции фибриногена;

5) наследственные афибриногенемии и гипофибриногенемии, первичный фибринолиз
(концентрация фибриногена снижена);

6) ДВС-синдром, при котором изменения концентрации фибриногена зависят от
формы и стадии процесса. В случаях хронической формы ДВС-синдрома, а также в I
стадии острого ДВС-синдрома концентрация фибриногена повышена. Выявляющее­
ся позднее снижение концентрации фибриногена говорит о переходе процесса в сле­
дующие (II и III) стадии и объясняется повышенным его потреблением. Во II стадии
ДВС-синдрома концентрация фибриногена снижается до 0,9—1,1 г/л, а в III стано­
вится менее 0,5 г/л или он не определяется. Оценивая результаты исследований, не­
обходимо принимать во внимание не только абсолютное, но и относительное сниже­
ние концентрации фибриногена по сравнению с первоначальными, повышенными
цифрами. Выраженное прогрессивное снижение концентрации фибриногена во II—
III стадиях острого ДВС-синдрома расценивается как неблагоприятный признак,
улучшение же состояния сопровождается ее повышением.

Фактор XIII (фибринстабилизирующий фактор)

Активность фактора XIII в плазме в норме — 100 %.

Фактор XIII (фибринстабилизирующий фактор, фибриназа, фактор Лаки—Лоранда) от­носится к бета-2-гликопротеидам. Определяется в сосудистой стенке, тромбоцитах, эритро­цитах, почках, легких, мышцах, плаценте. В плазме находится в виде профермента, соеди­ненного с фибриногеном.

Фактор XIII под влиянием тромбина превращается в активную форму ХШа, которая при формировании фибринового сгустка обеспечивает образование более тесно соединен­ных перекрестно связанных форм фибрина. Фибриноген же, свертывание которого вызвано чистым тромбином, дает рыхлую форму фибрина. Тромбы, образованные в присутствии фибриназы, очень медленно подвергаются лизису. При снижении активности фактора XIII сгустки очень быстро распадаются, даже если фибринолитическая активность крови нор­мальная. При повреждении стенки кровеносного сосуда фактор XIII участвует в процессе аг­регации и адгезии кровяных пластинок. Установлено, что снижение активности фибриназы сопровождается уменьшением адгезивности и агрегации тромбоцитов, а при повышении ак­тивности фибриназы эти свойства тромбоцитов, наоборот, повышаются.

Фактор XIII характеризует третью фазу свертывания крови (фибринообразование); сни­жение или повышение активности фибриназы рассматривают как фактор геморрагического или тромботического риска.

Врожденный дефицит фактора XIII наследуется по аутосомно-рецессивному типу пре­имущественно мужчинами. Первым клиническим признаком дефицита фибриназы у 80 % больных бывает длительное (в течение дней, иногда недель) кровотечение из пупочной раны. Кровоточивость проявляется по петехиальному типу. Случаются кровоизлияния в мозг. От­мечается медленное заживление ран, часто образуются послеоперационные грыжи, плохо срастаются переломы. Все параметры в коагулограмме, кроме снижения уровня фактора XIII в плазме, остаются в пределах нормы. Приобретенный дефицит фактора XIII выявляется у больных С-авитаминозом, лучевой болезнью, лейкозами, циррозами, гепатитами, раком с метастазами в печень, лимфомой, с ДВС-синдромами, у перенесших адреналэктомию; после приема антикоагулянтов непрямого действия ее активность снижается. Снижение фактора XIII в крови при этих заболеваниях обусловлено нарушением его синтеза либо расходовани­ем в процессе ДВС-синдрома.

При длительно и плохо заживающих ранах и переломах рекомендуется исследовать ак­тивность фактора XIII, поскольку в ряде случаев такие явления могут быть связаны с дефи­цитом этого фактора (фактор XIII стимулирует развитие фибробластов).

Минимальный гемостатический уровень активности фактора XIII в крови для останов­ки кровотечения — 1—2 %, при более низком содержании остановка кровотечения без вве­дения больному фактора XIII невозможна [Ogston D., Bennett В., 1977].

У больных с тромбоэмболическими осложнениями, атеросклерозом, после оперативных вмешательств, у рожениц, после введения адреналина, глюкокортикоидов, питуитрина ак­тивность фибриназы часто повышена.

Тромбиновое время