Діагностика злоякісних новоутворень

Патологічна оцінка екземпляра пухлини максимально важлива у встановленні діагнозу, пророкуванні прогнозу і керівництві терапією. Перший крок у діагностиці - придбання достатньої кількості матеріалу для патологічної оцінки. Це часто здійснюється хірургічним шляхом за допомогою пункційної або відкритої біопсії. Одержання необхідного в кількісному і якісному відношенні зразка пухлинної тканини - найбільш важливий момент. Багато центрів виконують біологічні дослідження пухлинної тканини.

Незважаючи на швидку появу нових діагностичних методів, стандартна світлова мікроскопія та зіставлення із клінічними даними дотепер є наріжним каменем у діагностиці. Такі методи, як імунофенотипування, електронна мікроскопія, цитогенетика, визначення змісту ДНК і виявлення експресії специфічних генів, є тепер стандартними. Ядерне магнітне сканування і комп'ютерна томографія часто використається в діагностиці у дітей із солідними пухлинами, а звичайні контрастні рентгенологічні методи застосовуються менш часто, чим колись. Ці методи дуже допомагають у диференціальній діагностиці, плануванні хірургічного та променевого лікування, а також в оцінці відповіді пухлини на терапію. Більш нові методи, такі як спіральна комп'ютерна томографія, позитронна емісійна томографія допомагають установити анатомічне місце розташування пухлини і здатні відрізняти життєздатну тканину від мертвої пухлинної тканини.

Принципи хіміотерапії

Первинна мета хіміотерапії рака полягає в тому, щоб максимізувати протипухлинний ефект на тлі зменшення побічних ефектів (токсичність). Цю мету особливо важко досягти принаймні по двох причинах. По-перше, дози хіміопрепаратів, які впливають на пухлинні клітки, можуть робити дію, що ушкоджує нормальні клітини кісткового мозку та шлунково-кишкового тракту. По-друге, вибір відповідних препаратів і доз для лікування конкретної пухлини або хворого здійснюється емпірично тому, що сьогодні існують лише деякі системи для раціонального вибору у конкретного пацієнта (приклад з визначенням кліренсу).

Комбінована хіміотерапія. Оскільки рак хвороба клону, не всі клітки в пухлині однаково чутливі до конкретного хіміотерапевтичного препарату, то застосування комбінації хіміотерапевтичних засобів. Це дозволило досягти більше тривалих ремісій і підвищення частоти лікування, у порівнянні з результатами монохіміотерапії.

Хіміотерапевтичні програми. Комбінована хіміотерапія проводиться з перервами, щоб урахувати можливість відновлення нормальних тканин, ушкоджених у результаті лікування. Час між циклами мінімізується, щоб зменшити можливість поширення злоякісної тканини. Головним чином, комбінована хіміотерапія проводиться з інтервалами в 21 день. Цей строк ураховує необхідний час для відновлення кісткового мозку й шлунково-кишкового тракту так, щоб до кінця двадцять першого дня аналізи периферичної крові нормалізувалися та пройшли вторинні запальні зміни в слизуватих, викликані хіміотерапією. У цій манері розроблена більшість хіміотерапевтичних програм для солідних пухлин у дітей.

Інтенсивність дози. Питання про інтенсивність лікування підкоряється наступному принципу: які максимально припустимі дозування хіміопрепаратів повинні призначатися, щоб одержати найбільшу відповідь пухлини? Інтенсивність може підсилюватися як за рахунок збільшення дози препарату, так і за рахунок скорочення інтервалу між курсами. Наприклад, якщо доза циклофосфаміда підвищується вдвічі, то досягається десятикратне збільшення загибелі пухлинних клітин.

Такі висновки були зроблені також при дослідженні пухлин дитячого віку in vivo (наприклад, при рабдоміосаркомі). Рекомендоване стандартне дозування в рамках першого міжнародного дослідження рабдоміосаркоми (IRS)-I становило 900 мг/м2. Однак, при виконанні IRS-IV доза була вже 2200 мг/м2, тобто було рекомендоване збільшення дози в 2,4 рази в порівнянні з IRS-I. Наступні клінічні випробування будуть прагнути збільшити використання інтенсивних програм хіміотерапії за рахунок паралельного застосування препаратів, що захищають функцію кісткового мозку (цитокіни) і серця (кардіопротектори).

Безперервність впливу. Більшість хіміотерапевтичних препаратів знищує клітини в певній фазі клітинного циклу і тому вони є засобами різних періодів. Однак, у будь-який час, тільки частина кліток пухлини перебуває у відповідній стадії циклу. Таким чином, специфічні препарати, що діють у певні фази циклу, здатні знищити за короткий період тільки малу частину пухлинних кліток. Це положення було обґрунтовано окремими дослідниками, які показали, що більш тривалий вплив на пухлину препаратами певної фази циклу дає більшу ефективність лікування.

Тривалість лікування. За попередні 20 років тривалість хіміотерапії при більшості найпоширеніших солідних пухлин дитячого віку значно зменшилася. Тривалість більшості хіміотерапевтичних програм в 70-х роках становила 2 роки. Однак, у результаті проведених рандомізованих клінічних випробувань при пухлині Вільмса або саркомі Юінга, тривалість лікування при багатьох солідних пухлинах тепер зменшена до 1 року або менш. У майбутньому клінічні випробування при злоякісних пухлинах у дітей мають на увазі відбиття головної мети - скорочення тривалості лікування без шкоди до його ефективності.

Ад’ювантна хіміотерапія. Розвиток і використання ад’ювантної хіміотерапії з'явилося головним кроком у лікуванні більшої кількості дітей з неметастазуючими солідними пухлинами. Ад’ювантная хіміотерапія ставить своєю метою лікування пацієнта з новотвором без метастазів після видалення первинної пухлини. У цьому врегулюванні хіміотерапія вирішує завдання усунення хвороби, не встановленими стандартними радіографічними методами поза первинним пухлинним вогнищем.

Остеосаркома. Щоб визначити роль ад’ювантной хіміотерапії, було проведено міжнародне спільне дослідження, у рамках якого було вивчено плин захворювання у пацієнтів після видалення первинної пухлини з або без наступної ад’ювантної терапії. Серед хворих, які одержали ад’ювантну хіміотерапію, питома вага тих, що вижили без рецидиву захворювання склала 66%, а серед тих, кому було проведено тільки хірургічне видалення пухлини - 17%. Сьогодні проведення ад’ювантної терапії - принцип, що добре закріпився, при лікуванні більшості солідних пухлин у дітей. Препарати, що використаються в ад’ювантной терапії, як відомо, є ефективними протипухлинними засобами.

Неоад’ювантна (первинна) хіміотерапія. Один з засобів прискорення призначення лікарського лікування у пацієнтів із солідними пухлинами без віддалених метастазів полягає в тому, щоб відкласти оперативне втручання та попередньо провести первинну хіміотерапію. Остання відома як неоад’ювантна хіміотерапія та переслідує своєю метою, якомога раніше впливати на мікрометастази, у той час, коли віддалене поширення пухлини мінімально. Інша мета неоад’ювантного лікування складається у впливі на первинну пухлину, що може в результаті скорочення розмірів пухлини зробити хірургічне видалення можливим або менш шкідливим, а також дозволить зменшити розміри променевого поля або сумарну дозу опромінення.

Хіміотерапія метастатичної хвороби. Взагалі діти із солідними пухлинами, у яких є метастатична хвороба, мають менш чим 40% шанси для тривалого виживання без рецидиву захворювання. Більшість дітей з метастатичною хворобою мають високий ризик її повторення або прогресії. Незважаючи на появу препаратів, які високоефективні при профілактиці дісемінації у пацієнтів з відсутністю метастазів, ці ж засоби не виліковують більшість дітей з метастатичною хворобою при первинній діагностиці.

Було висловлене припущення, що відносна неефективність лікування метастатичної хвороби тільки хіміотерапією пов'язана з малим проникненням хіміопрепаратів у великі пухлинні маси та більше низькою питомою вагою активних клітин, що діляться. Щоб перебороти ці проблеми, деякі дослідники розвивали високо агресивний підхід у дітей з метастатичною хворобою. Раніше була тенденція виконувати, якщо можливо, видалення метастазів у пацієнтів з метастатичною хворобою при встановленні діагнозу та призначати високодозну хіміотерапію. Хіміотерапія може призначатися і з метою посилення ефективності променевої терапії. Коли комбінація хіміопрепаратів визначена, зверніть увагу, щоб вона була сінергічною з променевою терапією, тобто хоча б один із препаратів ставився до радіаційних сенсибілізаторів. Одним із самих ранніх радіаційних сенсибілізаторів був визнаний дактіноміцин.

Розробка раціональних програм хіміотерапії та клінічних випробувань виконується на основі знань про механізм дії препаратів, їхнього метаболізму і профілю токсичності. Більшість препаратів, що використаються в лікуванні пухлин у дітей, впливають на синтез або функцію ДНК та РНК у злоякісних і нормальних клітинах. Таким чином, ці ліки не тільки можуть убивати пухлинні клітини, але й впливають на нормальну тканину. Дуже важливе знання метаболізму хіміотерапевтичних засобів. Деякі препарати проходять метаболізм і активуються в певній ділянці або органі та віддаляються з організму одним або декількома органами. Процеси активації та виведення агентів вимагають нормального функціонування органа (наприклад, печінка для циклофосфаміда) і тому дітям з печінковою або нирковою недостатністю не можна призначати деякі препарати.