Уроджена патологія пузирно-уретрального сегменту.

До цієї патології відносять контрактуру і склероз шийки сечового міхура, мегатрекутник, клапан задньої уретри, її стеноз, гіпертрофію насінного горбка. Незалежно від морфологічних змін в області пузирно-уретрального сегмента клінічно обструкція його виявляється поруч загальних симптомів. Спочатку це функціональні, а потім необоротні органічні зміни вищележачих відділів. Найбільш рання скарга - утруднене сечовипускання і занепокоєння при ньому. Струмінь переривчаста, східчаста, тонка і слабка. Ця патологія ускладнюється ПСР, уретерогідронефрозом, пієлонефритом. Лікування може бути консервативне й оперативне, консервативне до 5-6 місяців, далі оперативне.

Вади розвитку уретри.

Гіпоспадія - це складний вад розвитку зовнішніх полових органів, що включає недорозвинення задньої висячої частини уретри і дистопію її зовнішнього отвору від голівки до промежини, а у важких випадках недорозвинення полового члена. Розрізняють наступні форми: головчаста, коронарна, стовбурна, мошонкова, проміжносна, уроджене недорозвинення уретри. Лікування оперативне.

Епіспадія - це вада розвитку, при якому відсутня передня стінка сечівника. У хлопчиків розрізняють три форми: головчаста, стовбурна, тотальна. У дівчинок - кліторна, субсимфізарна і повна.

Уроджений дивертикул уретри - це наявність випинання по ходу сечівника, що збільшується при сечовипусканні, що утрудняє акт сечовипускання (він різко переривається чи проходить в'януло, по краплях). Застій сечі може приводити до утворення конкременту, ПСР, хронічного пієлонефриту. Лікування дивертикулу уретри оперативне.

Уроджене звуження уретри може бути на різному рівні сечівника: на границі простатичного відділу і внутрішнього сфінктера, між простатичною і перетинчастою частинами, перетинчастим і цибулинним відділом, кавернозної і головчатою уретрою. За формою розрізняють кільцеподібні, циліндричні, діафрагмальне і клапанне звуження. Основний симптом при даному пороці - утруднення акта сечовипускання. Лікування безкровне - бужовання, оперативне - резекція уретри.

Аномалії положення яєчка.

У процесі ембріогенезу яєчко проходить складний шлях від нижнього полюса первинної нирки до дна мошонки. До кінця 3 місяці мігрує до глибокого пахового кільця, до 5 місяця - опускається до рівня пахового кільця, 7 місяць - переборює паховий канал і до 8-9 місяців опускається цілком у мошонку. Розрізняють: абдомінальний, паховий крипторхізм, ектопію яєчка. Лікування оперативне.

ПРИНЦИПИ ДИТЯЧОЇ ОНКОЛОГІЇ

Мета лекції: уміти ставити попередній діагноз та визначати лікувальну тактику у дітей зі злоякісними новоутвореннями.

План лекції:

1. Вступ.

2. Діагностика злоякісних новоутворень.

3. Принципи хіміотерапії.

4. Принципи підтримуючої терапії.

5. Принципи променевої терапії.

Відомості про історію розвитку дитячої онкології дуже важливі, тому що вони відбивають етапи розвитку всієї спеціальності і сучасний стан питання. Дитяча онкологія виділилася як самостійна дисципліна в 1948 році, коли Фарбер і співавтори повідомили про можливості досягнення тимчасової ремісії у дітей з гострим лімфобластним лейкозом при лікуванні антагоністом фолієвої кислоти - аміноптеріном. Це повідомлення є самим раннім свідченням того, що хіміотерапія може бути ефективною у лікуванні злоякісних пухлин дитячого віку. Інший великий крок уперед був зроблений в 1956 році, коли в лікуванні солідної пухлини - хоріокарциноми, був використаний метотрексат. Комбінації декількох хіміотерапевтичних препаратів стали використати в лікуванні хвороби Ходжкіна і гострого лімфобластного лейкозу в 60-і роки, що в остаточному підсумку привело до використання даного методу фактично при пухлинах дитячого віку.

Успішне застосування комбінованого лікування в дитячої онкології спочатку було продемонстровано при пухлині Вільмса. Комбінований лікувальний підхід має на увазі об'єднане використання оперативного втручання, променевій терапії та хіміотерапії. Цей принцип, що тепер використається повсюдно у всіх галузях онкології, спочатку був розроблений спільними зусиллями дитячих хірургів, радіологів і дитячих онкологів в 50-х й 60-х роках. Іншою прогресивною розробкою в педіатричній онкології з'явилося створення спільних міждисциплінарних національних клінічних дослідницьких груп, щоб на науковій основі перевірити ефективність нових схем лікування, ад’ювантной хіміотерапії при таких пухлинах як остеосаркома, використати високодозові програми хіміотерапії для поліпшення результатів лікування пухлин пізніх стадій і зрозуміти закономірності росту клітини шляхом ідентифікації генів, які пригнічують ріст пухлини (ретінобластома). Розвиток і використання цих принципів є запорукою прогресу і веде до значного поліпшення показників виживання і якості життя у дітей зі злоякісними пухлинами.

Епідеміологія та статистика виживання. Злоякісні новоутворення у дітей відносно рідкі і становлять усього близько 2% випадків раку в людей. Однак, після травми це друга, найбільш часта причина смерті в дітей старше 1 року. Приблизно 130 випадків ракових утворень у дітей виявляється щорічно серед 1 мільйона дітей молодше 15 років. Приблизно 9000 випадків діагностуються щорічно в Сполучених Штатах. З 1973 по 1987 рік у США відзначене збільшення захворюваності на 4%. Лейкози - форма рака, що найбільш часто зустрічається у дітей, а пухлини мозку - найпоширеніші солідні новоутворення. Далі випливають лімфоми, нейробластома, саркоми м'яких тканин, пухлина Вільмса і остеосаркома; кожен тип пухлин становить від 5% до 8% загальної кількості.

Незважаючи на популярну думку, що багато видів раку викликаються різними факторами навколишнього середовища, переконливих свідчень, що підтверджують це затвердження, недостатньо. Причини більшості випадків рака дитинства невідома. Наприклад, ми маємо у своєму розпорядженні клінічне спостереження, коли дівчина у віці 14 років у дні аварії на Чорнобильської АС проїздом перебувала у м.Києві, а через 6 місяців занедужала гострим лімфобластним лейкозом. Лікування протягом 1 року привело до видужання. Через 5 років пацієнтка вийшла заміж і народила хлопчика, у якого у віці 2,5 років була діагностована нефробластома. Однак, деякі придбані і уроджені фактори відіграють певну роль при окремих типах раку у дітей, таких як ретінобластома (див. нижче). Багато дослідників думають, що такі фактори існують і при інших формах дитячих пухлин, однак не ясно, чи ставляться вони до молекулярних або генетичних змін.

Виживання дітей зі злоякісними новоутвореннями значно покращилося, з тих пор, як Фарбер досяг першого видужання при гострому лейкозі. На початку 60-х виживало приблизно 30% дітей з раком. До кінця 80-х вилікування спостерігалося вже у 65%-70% дітей. Ці значні успіхи були наслідком трьох важливих факторів: 1) пухлини дитячого віку були чутливі до хіміотерапевтичних засобів; 2) використався комбінований метод лікування; 3) більшість дітей одержувало лікування в спеціалізованих педіатричних онкологічних центрах у рамках клінічних протоколів, що використали найсучасніше та багатообіцяюче лікування.

Приведемо загальні дані про частоту зустрічальності окремих пухлин дитячого віку. Варто підкреслити, що ці дані мало відрізняються в різних країнах.

Частота зустрічальності злоякісних пухлин у дітей.

ТИП ПУХЛИНИ	% ЗАГАЛЬНОЇ КІЛЬКОСТІ
Лейкози Пухлини мозку Лімфоми Нейробластома Саркоми Пухлина Вільмса Остеосаркома Ретінобластома Пухлини печінки

Пухлинна біологія. Злоякісна пухлина є результатом генетичних змін, які відбуваються в окремій клітині. Пошук причин, які приводять до таких змін - головний напрямок біологічних досліджень при злоякісних новотворах. Процес злоякісного перетворення клітини залежить від 2-х типів генів: онкогенів - стимуляторів росту та супресорів – генів-придушувачів.

Ранні дослідження встановили, що з пухлини виділяються віруси, пізніше названі ретровірусами, які містили деякі гени, здатні перетворювати нормальні клітини в культурі - в злоякісні. Було також встановлене, що вірусні онкогени існують у нормальних клітинах. Але вони неактивні, тому їх назвали проонкогенами. Усього було відкрито майже 100 онкогенів. Відкриття, що суміш нормальних і злоякісних клітин у культурі, можуть виробляти клітинні елементи, яким не властивий злоякісний ріст, стало свідченням того, що існує інший клас генів, які можуть придушувати пухлинний ріст. Дані спостереження привели до відкриття сімейства супресорних генів, відомих як антіонкогени. Ці гени призначені для регуляції клітинного росту. Їхня втрата або інактивація закінчується нерегульованим ростом клітини і раком. Зараз відомі 7 генів-супресорів і механізм їхньої дії в клітинному циклі розшифрований.

Цитогенетика раку. Розуміння генетичної природи дитячого раку почалося з реєстрації невипадкових хромосомних аберацій у клітинах пухлини. Це стало можливим в 1971 році, коли був розроблений метод комплексного хромосомного аналізу. Онкогени і антіонкогени згодом були виявлені в ділянках хромосомних аберацій. Наприкінці 80-х з'явився метод, що використовував флуоресцентну ДНК. Він дозволив виявляти й уточнювати локалізацію окремих генів у хромосомах. Ця техніка підвищила можливості ідентифікації та уточнення локалізацій, пов'язаних з раком генетичних відхилень.

У різних солідних пухлинах і при гематологічних захворюваннях були виявлені численні послідовні цитогенетичні аномалії. Вони були виявлені у клітинах саркоми Юінга, герміногенних пухлин, гліоми, медулобластоми, примітивних нейроектодермальних пухлин, ретінобластоми, рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та пухлини Вільмса. Ідентифікація цих аномалій дозволяє ідентифікувати новоутворення в складних випадках. Хромосомні відхилення можуть також використатися для формування прогнозу захворювання. Важливим прогностичним фактором є також така цитогенентична характеристика пухлинних клітин - як здатність накопичувати або губити ДНК. Порівняння змісту загальної кількості ДНК у нормальних і пухлинних клітках методом проточної цитометрії визначає клітинний індекс ДНК. Нормальні людські клітини діплоїдні і мають ДНК-індекс, що дорівнює одиниці. Клітини, що містять більший чим звичайний діплоїдний набір в 46 хромосом, називаються гіперплоїдними і мають ДНК-індекс більше одиниці. Пацієнти з нейробластомою, рабдоміосаркомою, медулобластомою, наприклад, які мають пухлини із ДНК-індексом більше одиниці, мають кращий прогноз, і більш поганий прогноз серед пацієнтів остеосаркомой і пухлиною Вильмса.

Клітинний ріст і його регуляція. Нормальний клітинний ріст здійснюється шляхом регульованої прогресії в рамках клітинного циклу, що складає з реплікації ДНК і мітозу, розділених двома фазами росту G1 і G2. Клітини також можуть тимчасово виходити із циклу та вступати в стан відпочинку, позначеного G0 (мал. 1, а).

Щоб пройти цикл, клітка інструктується позаклітинними стимулюючими факторами, які передаються за допомогою сигнальних білків від поверхні клітки через цитоплазму - у ядро. Тут білки зв'язуються із ДНК, що закінчується експресією генів, які регулюють ріст. Ці гени утягуються при кожному кроці на шляху передачі сигналів, щоб стимулювати або запобігати розподіл клітки, викликати її диференціровку або давати сигнал до початку процесу загибелі, так називаного апоптоза. Онкогени стимулюють ріст і розподіл, а гени-супресори регулюють частоту проходження клітини через цикл. Канцерогенез виникає, коли нормальний контроль зм'якшується, що звичайно відбувається у результаті активації стимулюючий ріст онкогена або регулюючого гена супресора.

 

 

Рис.1, A. Клітинний цикл.

Нормальний клітинний ріст здійснюється організованим способом із клітинами, що проходять через цикли реплікації ДНК (S) і мітозу (M). Ці цикли розділяються двома стадіями росту G1 та G2. Клітинам даються команди для виходу із циклу (перехід у стан відпочинку), диференціровки або загибелі. B. Сигнал клітині до трансдукції. Протоонкогенні фактори (приклади в круглих дужках) діють на всіх етапах трансдукціонного сигналу, які просувають клітку по циклу. Суть процесу складається у зв'язуванні позаклітинних факторів росту з мембранними рецепторами фактора росту, таким чином, стимулюючи протеінкіназную діяльність рецептора. Інші білки зв'язуються з фосфорілюючим рецептором і передають сигнал до ядра, за допомогою прямуючих через мембрану та цитоплазму посильних. Це активізує ядерні фактори транскрипції, які зв'язуються із ДНК і торкаються транскрипції генів-активаторів росту.

Збільшення клітинної популяції відбувається в результаті одного з наступних процесів: 1) скорочення тривалості клітинного циклу; 2) збільшення числа клітин, що беруть участь у циклі; 3) зменшення кількості вмираючих клітин. Клітини, що діляться швидко, накопичують більше генетичних дефектів, активують більшу кількість онкогенів, втрачають гальмуючі регулятори та стають усе більш і більш злоякісними.

Довгий час підозрювалася можливість генетичного спадкування злоякісних захворювань. Установлення факту, що в деяких випадках ретінобластома має аутосомно-домінантний тип спадкування, стало моделлю для розуміння спадкоємних типів рака. Сімейні форми ретінобластоми становлять приблизно 50% випадків захворювання. На відміну від спорадичних однобічних ретінобластом, сімейна форма має тенденцію бути багатовогнищевою, двосторонньою і виникає у більш ранньому віці.

Зародкові мутації генів супресорів описані у членів родин із синдромом підвищеної сприйнятливості рака (Li-Fraumeni). Виникнення злоякісних новотворів у несучий цей ген індивідуумів, відбувається по аутосомно-домінантному типу, подібно сімейній формі ретінобластоми. Виникнення мутації дає 50% шанс розвитку однієї з характерних для цього синдрому пухлин (рак грудної залози, саркома м'яких тканин, остеосаркома, пухлини мозку або карцинома наднирника) до віку 30 років. Крім того, у пацієнтів, що вижили після пухлин дитячого віку можуть розвиватися вторинні новоутворення, виникнення яких пов'язане з мутаціями.

Перспективні напрямки подальших досліджень. Глибоке розуміння клітинної і молекулярної біології привело дослідників до розробки методів лікування та профілактики пухлин, шляхом заміни дефектних генів їхніми нормальними копіями, переміщенням гена в пухлинні клітини або в клітини індивідуумів з генетичним нахилом до раку. Можливе використання методів генної інженерії для вставки нормальної копії гена-супресора в ракову клітину і повернення її до нормального росту. Подібні експерименти запропоновані для програмування смерті клітини (апоптоза). Введення антізначеннєвих фрагментів ДНК може бути ефективним з метою перетворення клітин пухлинної культури в клітини з нормальними характеристиками росту.