Синдромы расстройств гемостаза

[КОАГУЛОПАТИИ, ДВС-СИНДРОМ]

 

Хотя интерес к процессам свертывания крови и гемостазу проявляется в медицинском мире издавна, учение о закономер­ностях коагуляции крови и ее патологии было разработано лишь в последние два-три десятилетия, когда были открыты факторы коагуляции и функции участников этого процесса — тромбоцитов, белков и др.

 

Физиология гемостаза

 

Гемостаз обеспечивает прекращение кровотечения из повреж­денных сосудов. Процесс гемостаза сложен и состоит из не­скольких последовательных стадий. Это прежде всего локаль­ная вазоконстрикция в месте повреждения сосуда, развиваю­щиеся затем специфические изменения функционального состоя­ния тромбоцитов близ места повреждения, их агрегации, а также адгезии к эндотелиальной стенке сосуда в месте по­вреждения, к коллагеновым структурам и нитям в этой зоне и образование тромбоцитарного конгломерата (первичный ге­мостаз). На последующих этапах гемостаза (вторичный гемо­стаз) активируется каскадный процесс образования фибринового сгустка, укрепляющего и пропитывающего тромбоцитарный конгломерат, и фибринолитический процесс, направленный, с одной стороны, на ограничение самоподдерживающегося, цеп­ного процесса гемокоагуляции, с другой — на лизис (растворе­ние) гемостатической пробки, сыгравшей свою гемостатическую роль. После образования фибринового сгустка начинается акти­вация фибробластических процессов.

Вазоконстрикция, развивающаяся немедленно после повреж­дения сосудистой стенки или циркулярного повреждения сосу­да, является непродолжительным (обычно не более 1 мин) процессом и оказывает незначительное влияние на интенсив­ность кровоизлияния из сосуда. Под влиянием вазоконстрикции просвет сосуда уменьшается, но не более чем на ¹/₄—¹/₄ ис­ходного диаметра.

Механизмы вазоконстрикции окончательно не выяснены. Вместе с тем известно, что главную роль в этом играет нейрогенное сокращение мышечных и клеточных элементов сосуди­стой стенки с участием гуморальных субстанций, выделяющих­ся из активированных тромбоцитов, таких как серотонин и тромбоксан A₂.

Тромбоциты. В неповрежденном сосуде, т. е. в отсутствие структурных нарушений эндотелиальной поверхности сосуди­стой стенки, активации кровяных компонентов коагуляции кро­ви не происходит.

После повреждения сосуда тромбоциты приклеиваются к об­наженным субэндотелиальным структурам [Добровольский В. И., и др., 1984]. Адгезия тромбоцитов усиливается также факто­ром Вилленбранда, представляющим собой высокомолекуляр­ный плазменный белковый компонент молекулы фактора VIII. Точный механизм влияния фактора Виллебранда на адгезию тромбоцитов пока не ясен, однако известно, что при болезни Виллебранда (дефицит этого фактора) адгезия тромбоцитов за­медляется или даже отсутствует, а время кровотечения увели­чивается.

В зоне повреждения сосуда эритроциты высвобождают аденозин-5'-дифосфат (АДФ), который дополнительно активируег тромбоциты и ускоряет процесс адгезии и агрегации. Этот процесс носит название «реакция освобождения» [Born G. V. et al., 1976]. АДФ — главный стимулятор адгезии и агрегации. С увеличением числа эритроцитов и с повышением вязкости, крови способность тромбоцитов к адгезии существенно усили­вается. Это обстоятельство лежит в основе возросшей тромбо-тической наклонности у больных с истинной красной полиците-мией [Bougthon В, J. et al., 1977].

После адгезии к субэндотелиальным структурам тромбоци­ты теряют дискоидную форму и выпускают длинные псевдопо­дии, которые прикасаются к поврежденной поверхности сосу­дов. Есть основание считать псевдоподии специфическими ре­цепторами тромбоцитарной мембраны к физиологическим, активаторам агрегации (АДФ, тромбин и коллаген). Назван­ные субстанции начинают контрактильный процесс высвобожде­нием Са²+ из мест его хранения и активацией тромбоцитарного актомиозина и тромбастенина. Изменения конфигурации и формы поверхности мембраны тромбоцитов является основным моментом активации ими коагуляционных процессов в крови; [Schick P. К. et al., 1976].

В зависимости от обстоятельств судьба агрегированных тромбоцитов может быть двоякой: они могут потерять способ­ность поддерживать агрегированное состояние и распасться, но могут также превратиться в необратимые большие сгустки. Повышенный уровень цитоплазматического Са²+ активирует фосфолипазу аз, которая способствует освобождению жирных, кислот из клеточных фосфолипидов. Из них наиболее важной в процессах гемокоагуляции является арахидоновая, так как она служит основным компонентом при формировании тромбоксана А₂ — одного из мощнейших стимуляторов тромбоцитар­ной агрегации и вазоконстрикции [Machin S. J., 1983]. Затем, тромбоцитарные лакуны и альфа-гранулы секретируют эти суб­станции в зону повреждения сосуда и образования будущего сгустка вместе с АДФ. Последний проявляет себя как хими­ческий медиатор, способствующий агрегации. Тромбоциты вы­деляют также локальный вазоконстриктор, серотонин, катехол-амины и митогенный фактор, стимулирующий экстренную про­лиферацию гладкой мускулатуры в зоне повреждения сосуда. При этом продуцируется ряд лизосомных ферментов [Ross R. et al., 1974]. В процессах агрегации тромбоцитов участвуют также другие субстанции белковой природы, например бета-тромбоглобулин, биологическая активность которого мало изучена, и фактор 4 тромбоцитов. Обе эти субстанции могут быть опре­делены радиоиммунным методом [Ludlam С. А., 1975; Moore S. et al., 1975].

Другой адтиватор агрегации, способствующий усилению «реакции освобождения» АДФ и тромбоцитарных факторов,— это тромбин [Кузник Б. И. и др., 1971; Баркаган 3. С., 1980, и др.]. Более подробно о нем говорится дальше.

Плазменные факторы коагуляции. Изучение поражающего воображение процесса образования сгустка крови длится уже более 100 лет. Первоначально исследование этого вопроса было связано с именами русского ученого профессора Юрьевского университета А. А. Шмидта (1895), указавшего, что суть про­цесса образования сгустка состоит в превращении под влияни­ем фермента растворимого фибриногена в нерастворимый фиб­рин, и чешского ученого П. Моравитца (1905), который рас­шифровал и обобщил ход процесса образования фибрина и указал на роль в этом процессе образующегося в крови фер­мента тромбина. Была создана общая схема превращения фиб­риногена в фибрин под влиянием тромбина, образующегося в свою очередь в результате действия фермента тромбокиназы (известной теперь как фактор Ха) на протромбин.

В общих чертах она справедлива и в настоящее время.

В дальнейшем, главным образом в 50-х годах XX столетия, было открыто множество других участников процесса гемокоа­гуляции. В результате в 60—70-х годах удалось построить схе­му коагуляционного процесса, в которой нашли место все из­вестные к этому времени факторы [McFarlan R., 1956]. Прежде чем рассмотреть современные схемы осуществления коагуляции крови, остановимся на номенклатуре участников этого про­цесса.

Номенклатура. Для обозначения плазменных факторов коагуляции в Международной номенклатуре (согласно реше­нию Международной комиссии по тромбозу и гемостазу) ис­пользуют римские цифры, которыми обозначают неактивиро­ванное состояние фактора, т. е. профермент (табл. 6.) Активи­рованное состояние фактора (фермент) обозначают добавлением к римской цифре буквы «а», например: фактор II — про­тромбин, фактор Па—тромбин. Для обозначения тромбоци­тарных факторов используют арабскую нумерацию, например: «фактор 4 тромбоцитов». Иногда факторы обозначают словесно, в основном по месту, где они образуются, или по их основной функции, например тканевый тромбопластин (фактор Ш),аксе-лерирующий фактор (V), фибринстабилизирующий фактор (XIII) и т. д. Встречаются также собственные имена (фамилии) в обозначении факторов, например: фактор Стюарта — Прауэра (X), фактор Хагемана (XII), фактор Кристмаса (IX). При этом используют фамилии больных, у которых впервые был обнаружен генетический дефицит обозначаемого фактора. Мо­гут встретиться также упоминания о факторах Фитцжеральда (высокомолекулярный кининоген) и Флетчера (прекалликреин), которые не получили цифрового обозначения. Они являются компонентами общих ферментных систем, например калликреин-кининовой, но как аутосомные компоненты входят в антигемофильный глобулин (фактор VIII).

Основой коагуляционного механизма, состоящего из много­компонентных ферментных и проферментных систем, кофакто­ров и ингибиторов, является последовательная ступенчатая ак­тивация процесса двумя основными путями: так называемым внутренним путем (механизмом), который начинается контак­том факторов свертывания крови с поврежденной отрицательно заряженной поверхностью сосудистого эндотелия, и внешним путем (механизмом), начинающимся с освобождения тканевого тромбопластина из поврежденных клеток. Этот сложный фер­ментативный процесс ведет к образованию фибрина, оседающе­го затем на тромбоцитарной пробке и образующего тромб. Весь процесс образования фибринового сгустка отражен на схе­ме 6.1.

 

 

Таблица 6.1. Номенклатура плазменных факторов гемокоагуляции

Фактор	Название фактора, синонимы
I	Фибриноген
II	Протромбин
III	Тканевый тромбопластин, тканевый фактор
IV	Кальций
V	Акселерирующий фактор, проакцелерин, Ас-глобулин, лабильный фактор
VI	Присвоенный номер и употребляется редко, фактор обладает акселерирующим эффектом, активатор V
VII	Проконвертин, стабильный фактор
VIII	Антигемофильный глобулин А
IX	Плазменный компонент тромбопластина (РТС-фактор), антигемофильный фактор В, фактор Кристмаса X ' Протромбиназа, фактор Стюарта — Прауэра
XI	Плазменный предшественник тромбопластина (РТА-фактор)
XII	Фактор Хагемана, контактный фактор
XIII	Фибриназа, фибринстабилизирующий фактор, плазменная трансглутаминаза

 

Схема 6.1. Механизмы свертывания крови¹

Сплошными стрелками обозначено превращение, пунктирными — активация

 

Внутренний путь процесса активации образования сгустка начинается с того, что комплекс, состоящий из фактора XII и высокомолекулярного кининогена, связанных с помощью прекалликреина [Веремеенко К. Н., 1977], адсорбируется на поверхности отрицательно заряженной поврежденной поверхности эндотелия, активирует фактор XI [Thompson R. Е., 1977]., пре­вращая его из профермента в фермент (Х1а). Затем следует серия превращений инертных предшественников (фактор IX + фактор VIII, активированные фосфолипидом и Са²⁺) в активные сериновые протеазы, ведущие к формированию в конечном счете фибрина.

Появление в результате повреждения сосудистой стенки ря­да тканевых субстратов (клеточные соки) активирует внешний путь коагуляции крови. Процесс начинается с конверсии фак­тора VII под влиянием тканевого тромбопластина в фактор Vila, т. е. в фермент, который в комплексе с Са²+ и фосфолипидами активирует затем фактор X. Участие фосфолипидов в процессах активации фактора X происходит с обеих сторон — как по внешнему, так и по внутреннему пути (см. схему 6.1). Происхождение фосфолипидов преимущественно тромбоцитарное: на поверхности тромбоцитов в зоне повреждения образу­ются мицеллы, содержащие фосфолипиды. Фосфолипиды уско­ряют процесс активации фактора IX и превращения его из профермента в фермент (1Ха). Последний в комплексе с анти-гемофильным глобулином (VIII), Са²⁺ и фосфолипидами акти­вирует фактор X.

Как внешний, так и внутренний механизмы и пути каскадно-комплексных превращений направлены на активацию одно­го из центральных компонентов коагуляционного процесса — фактора X, который затем в комплексе с акселелирующим фак­тором V, Са²+ и тромбоцитарными фосфолипидами превращает протромбин в тромбин (см. схему 6.1). В норме в плазме кро­ви тромбина нет. Он появляется лишь тогда, когда в результате повреждения сосудистой стенки запущен механизм образования сгустка крови.

Наблюдения за больными, страдающими наследственным дефицитом или недостаточностью фактора X (болезнь Стюар­та—Прауэра), показали, что отсутствие в крови этой сериновой протеазы блокирует оба (внешний и внутренний) пути акти­вации механизма свертывания крови, в результате чего стано­вится невозможным образование протромбиназной активности. Однако в норме активированный фактор X, сам по себе обла­дает довольно слабой протромбиназной активностью. Его эф­фект повышается буквально в тысячи раз акселелирующим фактором V (возможно, при содействии акселерирующего фак­тора VI). Аналогично этому активирующее влияние фактора IX на фактор X на 3—4 порядка усиливается действием антиге-мофильного глобулина (фактор VIII). На этом основании в последнее время факторы свертывания крови принято делить на две большие группы — ферментную, к которой относятся факторы XII, XI, IX, VII, X и II, и неферментную — факторы I, V и VIII [Баркаган 3. С., 1980].