Элементы патофизиологии шока

 

Поскольку главным патогенетическим механизмом шокового состояния является снижение перфузии органов и тканей, можно ожидать примерно одинаковое развитие патофизиологических реакций при различных вариантах шока. Частные компоненты этой реакции в отдельных случаях могут несущественно разли­чаться, однако общая направленность их бывает обычно при­мерно одинаковой.

Нейроэндокринные реакции. Комплекс нейроэндокринных изменений при шоке может рассматриваться двояко: с одной стороны, это механизм запуска всех последующих ответов ор­ганизма на патологический инцидент, вызывающий снижение минутного объема кровообращения, с другой — это приспособ­ление организма к новым условиям существования, вызванным снижением тканевой перфузии [Trache G. I., 1983; Gann D. S., Amaral J. F., 1985].

Феномен снижения объема перфузии в организме улавли­вается рецепторами низкого давления, локализующимися в пра­вом предсердии, и барорецепторами высокого давления в аорте и в зоне каротидного синуса. Это является пусковым механиз­мом увеличения секреции АКТГ, АДГ и гормона роста, проду­цируемых гипофизом. Одновременно происходит активация надпочечникового секреторного аппарата через периферические симпатические пути, в результате которой в кровь выделяется большое количество адреналина и норадреналина. Увеличение продукции АКТГ и ишемическая активация ренин-ангиотензиновой системы стимулирует освобождение надпочечниками кортизола и альдостерона. Центральным «пультом», воспринимаю­щим патологическую периферическую шоковую- афферентацию, является, по-видимому, гипоталамус, откуда эфферентная ком­пенсирующая импульсация распространяется через ретикуляр­ную формацию ствола мозга, вентролатеральные и вентромедиальные ядра и гипофиз.

В целом нейроэндокринные ответы на остро возникшее шо­ковое состояние можно разделить на немедленные и отсрочен­ные. Высвобождение катехоламинов из адреналовой системы и симпатических нервных ганглиев, которое обеспечивает оптими­зацию гемодинамики, а также последующее освобождение АДГ, альдостерона и кортизола, приводящие к задержке Na⁺ и воды и обеспечивающие поддержание волемии, являются выражени­ем такой немедленной компенсации. Происходит также актива­ция гликогенового пула в связи с дефицитом О₂ и усилением анаэробного метаболизма. Гипергликемия, частично обуслов­ленная катехоламинемией, высвобождением глюкагона, корти­зола и гормона роста, связана главным образом с угнетением секреции инсулина. Хотя катаболический характер метаболизма не выгоден для организма, он позволяет кратковременно улуч­шить условия гемодинамики и оптимизировать метаболизм углеводов в миокарде.

Отсроченный ответ на шоковое состояние реализуется уве­личением секреции тироксина, а также усилением антагонизма между андрогенами и катехоламинами, что позволяет сберечь быстро истощающиеся источники глюкозы.

Нейроэндокринная стимуляция лимбической системы вызывает беспокойство и возбуждение больного. Иногда возникает страх смерти. Особенно выражен он при развитии острого ин­фаркта миокарда, сопровождающегося болевым синдромом и гипотензией, а также при острой кровопотере. Проявлению нейроэндокринных реакций при шоке способствуют также снижение температуры тела и общее охлаждение. Дополнитель­ным фактором в развитии нейроэндокринной реакции на шок является активация хеморецепторных механизмов аорты и каротидного синуса, которые реагируют на снижение концентра­ции Рао₂ изменения Ра_СО2 и рН. Таким образом, конечным эффектом гормональных пертурбаций является повышение тонуса периферических сосудов, т. е. повышение периферического сосудистого сопротивления, перераспределение общего кровото­ка, увеличение работы миокарда, задержка воды и солей поч­ками и повышение уровня глюкозы в крови.

Системное кровообращение. На первоначальных этапах раз­вития каждый из вариантов шока имеет собственную гемодинамическую характеристику. Так, гиповолемический шок ха­рактеризуется низкой преднагрузкой, которая и обусловливает синдром малого выброса. При кардиогенном шоке синдром ма­лого выброса возникает вследствие миокардиальной несостоя­тельности при достаточной преднагрузке. При септическом шоке даже на ранних стадиях его развития могут иметь место сни­жение преднагрузки, постнагрузки и угнетение сократительной функции миокарда. В поздних стадиях развития практически всех вариантов шоковых состояний наблюдаются многообраз­ные сочетающиеся формы поражения кровообращения, обуслов­ленные периферическим сосудистым параличом, потерей жидко­сти в интерстициальное пространство, наконец, токсической де­прессией миокарда. Рассмотрим эти факторы более подробно.

Гиповолемия. При потере объема крови из замкнутого сосудистого пространства компенсация возможна двумя путя­ми: укорочением времени кругооборота крови благодаря тахи­кардии с сохранением сердечного выброса, близкого к норме, и мобилизацией всей депонированной крови. Острая гиповолемия, возникшая в результате кровопотери, ведет к снижению венозного возврата. Поскольку снижение ударного объема, сердечного выброса и артериальная гипотензия уменьшают ба-рорецепторную стимуляцию, вазомоторный центр отвечает на это мобилизацией адренергического компонента. В результате частота сердечных сокращений и сократимость миокарда уве­личиваются, более экономно (в пользу жизненно важных орга­нов) начинает распределяться ОЦК. Одним из важнейших элементов компенсации потерянного ОЦК является перемещение жидкости из интерстициального пространства в капиллярное. Этому способствует снижение капиллярного гидростатического давления. В острой фазе, т. е. немедленно после кровопотери, прирост ОЦК за счет интерстициальной жидкости может соста­вить 1 л/ч. В результате гемодилюции снижается также кон­центрация белка в плазме.

Сердечный выброс, который является принципиальной детерминантой адекватного периферического кровообращения, зависит от венозного возврата [Gump F.Е., 1983; Green-berg А.G., 1988]. Компенсаторный механизм, который приводит к увеличению венозного возврата при шоке и обеспечивает необходимое увеличение преднагрузки, может быть реализован при шоке снижением емкости венозного русла. На первых по­рах этот механизм способен поддерживать адекватное крово­обращение. Периферическая вазоконстрикция, венозная и арте­риальная, обеспечивается комплексом возникающих при шоке реакций. Главными из них являются симпатическая активация, циркуляция в крови катехоламинов, ангиотензина-II, появляю­щегося в результате активации ренин-ангиотензиновой системы и секреции вазопрессина (АДГ).

В описываемых условиях всеобщей периферической вазоконстрикции, включая и венозные емкостные сосуды, как правило, наблюдается дилатация сосудов сердца, мозга, надпочечников и гипофиза. Кровообращение в коже, скелетных мышцах, со­судах органов брюшной полости резко снижается. Этот фено­мен перераспределения кровотока, получивший название «централизация кровообращения», в меньшей степени выражен в сосудах печени и почек. В этих органах он зависит от абсо­лютного объема кровопотери: при массивном кровотечении вместе с уменьшением общего спланхнического кровообращения и, следовательно, с уменьшением портального кровообращения об­щий кровоток в печени также уменьшается.

Однако при большой кровопотере механизмы поддержания адекватного кровообращения в сердце и мозге постепенно исто­щаются и наступает также обеднение кровотока в этих ор­ганах.

Артериальный тонус. Повышение системного арте­риального сопротивления является следствием артериолярной констрикции и реализуется также путем симпатической акти­вации, через повышение циркулирующих катехоламинов, ангио­тензина-II и вазопрессина. Возникающее вследствие этого по­вышение постнагрузки приводит к снижению сердечного вы­броса. Однако кровообращение в сердце и легких в силу механизмов централизации кровообращения, описанных выше, длительно остается достаточно высоким. Компенсаторная вазо­констрикция наиболее характерна для острой массивной крово­потери. Но она может наблюдаться также при кардиогенном шоке и в гиподинамической фазе септического шока.

В ранних фазах развития септического шока, характеризующихся циркуляторной гипердинамией, как правило, имеет место снижение периферического сосудистого сопротивления. Возмож­но, это связано с прямым влиянием быстро накапливающейся бактериальной флоры и эндотоксинов на сердечно-сосудистую систему и клеточный метаболизм [Shoemaker W. С., 1971; Weil M. H., Nishijama H., 1978]. Клинические различия во влия­нии грамположительной и грамотрицательной флоры на пери­ферический сосудистый тонус установить невозможно [Wardle N., 1979]. Непосредственной причиной снижения периферической сосудистой резистентности являются открытие низкорезистент­ных артериовенозных шунтов и непосредственный сброс крови через них. Неизбежным следствием этого является развиваю­щаяся тканевая гипоксия. У больных в связи со сниженной экс­тракцией О₂ тканями артериовенозная разность по О₂ уменьша­ется. В ряде случаев коэффициент экстракции О₂ [ДЭО₂ = = (С_ао —C_vo)/Са₀ ] составляет 0,1—0,15, что в 1,5—2 раза ниже нормы [Wilson R. F., 1980]. Для поддержания достаточ­ного уровня тканевой оксигенации в подобных условиях необ­ходимо увеличение объемного кровотока в 2—3 раза. В позд­них фазах развития шока, несмотря на продолжительную вазо-констрикцию и перераспределение крови на периферии, наблю­дается снижение преднагрузки, объясняемое опустошением капиллярного функционирующего русла и, главное, жидкостной экстравазацией. Этим и определяется вторичный гиповолемический синдром при септическом шоке. Вместе с миокардиодепрессией гиповолемия формирует синдром малого выброса [Wil­son R. F. et al., 1971].

Сердечный выброс. Важнейшими составляющими эле­ментами СВ являются сократимость миокарда и частота сердеч­ных сокращений. Усиление этих функций как вместе, так и раз­дельно приводит к увеличению СВ. Однако усиливающие ре­зервы этих механизмов ограничены. При тахикардии, близкой к 170—180 мин^—1, наступает обратный эффект — снижение СВ, поскольку уменьшается время диастолического наполнения сердца. Оба эффекта могут быть обусловлены симпатической стимуляцией и циркуляцией катехоламинов.

В качестве активаторов кровообращения при шоке могут рассматриваться также кинины, серотонин, гистамин, энкефалины, эндорфины и метаболиты арахидоновой кислоты. Однако физиологическое значение всех этих субстанций, их роль в генезе компенсаторных и патологических реакций при шоковых состояниях окончательно не ясны.

Снижение постнагрузки, различные компенсирующие изме­нения преднагрузки довольно долго компенсируют нарастаю­щую депрессию миокарда, и СВ длительно остается удовлетво­рительным для обеспечения жизненно важных органов. Относительно значения изменений СВ у больных в шоковых состояниях имеются различные точки зрения. Однако преобладает мнение, что высокий СВ является достаточно благоприятным прогностическим признаком [Weil M. H., Nishihama H., 1978]. По общим оценкам, сердечный индекс более 3,1 л/(мин-м²) при шоке кор­релирует с выживанием больных (r=0,86). L. D. McLean и соавт. (1967) при наблюдении за 28 больными в состоянии септи­ческого шока установили, что способность организма повы­шать сердечный индекс на 1 л/(мин-м²) при соответствующей инфузионной терапии свидетельствует о высокой вероятности выживания.

В отсутствие каких-либо причин, например действия миокардиальных депрессантов, снижение сократительной функции миокарда (его инотропизма) зависит от снабжения сердца кислородом. Следует отметить, что в норме экстракция О₂ сердцем из крови весьма высока в отличие от остальных тканей и составляет около 0,65. Повышение экстракции до 0,75—0,8 свидетельствует о гипоксии миокарда [Mueller H. S., 1977]. Таким образом, снабжение сердца кислородом зависит от сте­пени кровоснабжения миокарда. Снижение коронарного крово­обращения, развивающееся при любом варианте шока, сущест­венно ухудшает сократительную функцию миокарда. Гипоксическое поражение метаболизма миокарда у больных в состоянии шока является одним из важнейших факторов формирования необратимого шока.

Вторичное повышение постнагрузки в ответ на снижение сердечного выброса при септическом шоке в настоящее время не доказано. Первичные изменения периферических сосудистых реакций и, следовательно, изменения преднагрузки и постна­грузки происходят при септическом шоке обычно в связи с интоксикацией. Депрессия миокарда, возникающая, как прави­ло, в ранних стадиях септического шока, но мало заметная, связана со снижением чувствительности адренергических ре­цепторов к катехоламинам (норадреналину и адреналину).

Физиологическая компенсация дефицита внутрисосудистого объема. Физиологическая компенсация может быть удовлетво­рительной даже при 50% снижении сердечного выброса и поте­ре 35% ОЦК. С клинических позиций важно отметить, что уменьшение ОЦК на 25% может протекать без гипотензии [Hardaway R. M., 1979]. Тем не менее поддержание адекват­ного объема плазмы является одним из важнейших условий обеспечения удовлетворительного кровообращения и предупреждения циркуляторной гипоксии. Длительная физиологиче­ская ишемия всегда опасна развитием необратимости микроциркуляторных расстройств и необратимости критического со­стояния в целом.

Компенсаторные реакции в условиях массивной кровопотери могут быть эффективными лишь в случае достаточно скорого восстановления ОЦК. Компенсаторное восстановление потерян­ного объема крови имеет две фазы: сначала восстанавливается водная часть плазмы, позже происходит восстановление про­теинов [Gann D. S., Amaral J. F., 1985]. В первой фазе сни-

жение гидростатического давления в капиллярах, возникающее в результате прекапиллярного спазма, способствует быстрому перемещению жидкости из интерстициального пространства в капиллярное русло. Подобные внеклеточные перемещения жидкостей способствуют восстановлению до 50% объема по­терянной крови. При этом развивается компенсаторная гемодилюция со снижением гематокрита.

Вторая фаза восстановления объема потерянной плазмы начинается с повышения ее осмоляльности, преимущественно за счет глюкозы.

Повышение осмоляльности плазмы происходит пропорцио­нально степени кровопотери и вскоре ведет к гипертоничности интерстициального пространства. В результате образуются осмо­тические градиенты между клеточным и внеклеточным прост­ранством, которые приводят к перемещению жидкости из клеток в интерстициальное пространство. В свою очередь повышение водного объема интерстициального пространства вызывает транскапиллярное перемещение альбумина из внеклеточного в сосудистое пространство. Полное восстановление потерянного объема крови зависит не только от описанного процесса воз­мещения объема плазмы, но и от скорости репарации эритро­цитов и других клеточных компонентов крови.

Расстройства микроциркуляции. Как ни странно, расстрой­ства микроциркуляции оказались наиболее трудно изучаемой частью проблемы шока. Это связано с тем, что при шоке изме­нения микроциркуляции в различных частях организма, его тка­нях и органах неодинаковы и неоднозначны.

Поскольку все нейрогуморальные реакции при шоке вызы­вают изменения различных гемодинамических параметров (та­хикардия, изменения периферического сосудистого сопротивле­ния и др.), которые потенциально опасны для одних органов (например, для почек и кишечника) и играют охранительную роль для других (сердце и мозг), соответствующие расстройства микроциркуляции тоже могут быть протективными для одних органов и разрушающими для других. Катехоламины, напри­мер, суживают сосуды почек и кишечника и, следовательно,, ухудшают кровообращение в них, но расширяют сосуды сердца и мозга, увеличивая тем самым объемное кровообращение в этих органах.

Состояние микроциркуляции зависит от характера работы и чувствительности гладкой мускулатуры сосудов, контролирую­щей их способность к дилатации и констрикции. В ранних фа­зах кардиогенного и гиповолемического шока имеет место высо­кий симпатический тонус. Развитие в этом периоде ишемии, приводящей к образованию большого количества побочных про­дуктов метаболизма, приводит к преобладанию артериального тонуса, его доминированию и компенсаторному открытию ка­пиллярной сосудистой сети [Bond R. F. et al., 1967]. Кровоток становится пассивным, зависящим от абсолютного системного давления. Однако сосудистая ауторегуляция сохраняется лишь в ранних стадиях шока, а с наступлением характерной для любого шока фазы токсичности артериолярный тонус исчезает и тканевой кровоток становится практически неуправляемым. Весьма уязвимым оказывается мозговое кровообращение, осо­бенно у людей пожилого возраста [Wollner L. et al., 1979].

В ранних и обратимых стадиях шока, когда работают ком­пенсаторные механизмы и поддержание волемии обеспечивает­ся инфузионной терапией, кровоснабжение тканей и органов остается удовлетворительным. Необратимость начинается с то­го момента, когда кровеносные сосуды, включая капиллярную сеть, прекращают реагировать на к.онстрикторные факторы и постоянно остаются открытыми. Переполнение капиллярного сосудистого русла приводит к уменьшению венозного возврата, что впоследствии способствует формированию малого выброса. Возникновение гиперкоагуляции и присоединение ДВС-синдрома содействуют аккумуляции значительных количеств крови и плазмы в периферических сосудах. В результате симпатической вазоконстрикции, проявляющейся первоначально как ответ на гипотензию, нарушаются функции прекапиллярных артериол. В меньшей степени подобные функциональные расстройства ка­саются посткапиллярных венул. В результате гидростатическое давление в капилляре повышается. В условиях повышенной капиллярной проницаемости это способствует переходу значи­тельной части плазмы в периваскулярное пространство; так раз­вивается интерстициальный отек.

Сосудистые медиаторы, освобождающиеся при шоке, такие как ангиотензин-II, метаболиты арахидоновой кислоты и кинины, оказывают селективное воздействие на систему афферент­ных артериол и систему эфферентных венул. В частности, эти вещества могут вызывать образование артериовенозных шунтов при сопутствующей окклюзии капиллярного русла и тем самым менять взаимоотношения между давлением и потоком в капиллярной системе. Это в конечном счете извращает перифе­рическую микроциркуляцию, снижает эффективную, доставку О₂ тканям и отрицательно влияет на потребление тканями кис­лорода. Одновременно описанные микрососудистые аберрации способствуют агрегации тромбоцитов и микрососудистому тромбированию. Образовавшиеся внутрикапиллярные сгустки высво­бождают в последующем вазоактивные субстанции (простаноиды и серотонин), которые в комплексе с непосредственным гипоксическим фактором оказывают повреждающее влияние на сосудистый эндотелий, вызывая повышение капиллярной проницаемости. Конечным физиологическим результатом рас­стройств микроциркуляции являются образование интерстици­ального отека, дальнейшее перераспределение кровотока и до­полнительная потеря ОЦК.

Хотя окончательно не ясно, какие из описанных элементов сосудистых расстройств наиболее важны в патогенезе шокового состояния, известно, что гипоксия играет главную роль в генезе расстройств капиллярной проницаемости [Shires G. Т. et al., 1961]. Подобно другим клеткам, капиллярный эндотелий и его функция в значительной степени зависят от кислород­ного снабжения, и его проницаемость резко увеличивается в условиях гипоксии. При накоплении жидкости в интерстициальном пространстве увеличиваются межклеточные расстояния, что отрицательно сказывается на ходе клеточных метаболиче­ских процессов. Описанные изменения микроциркуляции ха­рактерны практически для всех органов, но особенно отчетливо выражены в капиллярах легких при септическом шоке. Именно вследствие подобного процесса формируется так называемый синдром капиллярного просачивания, в значительной степени зависящий от этиологии шока [Tranbaugh R. F. et al., 1980].

Однако окончательно вопрос о генезе синдрома капиллярно­го просачивания пока не решен. Имеются сведения о том, что сама по себе гипоксия не усиливает капиллярное просачивание. Этот процесс скорее может быть связан с высвобождением кислородобусловленных свободных радикалов, возникающим в ре­зультате быстрого возмещения объема потерянной плазмы, а также использования высоких концентраций О₂ во вдыхаемой смеси во время первичных восстановительных мероприятий в ходе лечения шока. Известно, например, что перекисный анион, являющийся главным компонентом системы кислородного ра­дикала, оказывает непосредственное повреждающее влияние на клетки и клеточные мембраны [Del Maestro R. F. et al., 1982; Halliwell В., 1984]. Пока неясно, как можно избежать влияния этих токсических анионов на микроциркуляцию в организме, при шоке и, в частности, на микроциркуляцию в легких.

Расстройства метаболизма. Развивающаяся в результате гипоперфузии тканевая гипоксия приводит к усилению анаэроб­ного гликолиза в ходе метаболических процессов. Вместо вклю­чения в цикл лимонной кислоты через СоА пируват превраща­ется в лактат (L^—). Повышение концентрации l- в крови пред­ставляет собой явление, наиболее характерное для шоковых состояний. Каждый миллимоль L^— высвобождает 1 ммоль Н⁺, что снижает буферную емкость и приводит к системному аци­дозу. Если ацидоз глубокий, то он существенно изменяет все сосудистые реакции организма, ухудшает кровообращение и может вести к необратимости шока и смерти.

Нормальной реакцией на развитие шокового состояния явля­ется также гипергликемия. При шоке, как уже указывалось, имеет место также повышение продукции инсулина [Гельфанд Б. Р. и др., 1988]. Однако эта нормальная реакция, на­правленная на поддержание анаболического компонента мета­болизма, не в состоянии противостоять катаболической направ­ленности, вызванной гиперпродукцией катехоламинов, кортизола и глюкагона [Gump F. E., 1983], и у больного развивается ги­пергликемия. Бесспорно, что биологическое значение гипергликемии при шоке сугубо положительно, так как она поддержи­вает возможность покрытия высокого метаболизма миокарда и мозга.

Основными источниками глюкозы в этих ситуациях явля­ются мобилизация гликогена преимущественно из печени, а так­же из мышц и стимуляция глюконеогенеза с образованием зна­чительного количества глюкозы при распаде мышечных белков с последующим их метаболизмом в печени до образования свободной глюкозы.

Высокий уровень катехоламинов способен селективно ингибировать секрецию инсулина, что также приводит к гипергли­кемии. Описанный метаболический ответ способствует поддер­жанию метаболизма мозга, поскольку утилизация глюкозы в нем осуществляется с минимальным участием инсулина. Таким образом, перестройка метаболизма углеводов при шоке осу­ществляется в ущерб периферическим тканям, но в пользу це­ребрального и частичного миокардиального метаболизма. Сни­жение интенсивности использования глюкозы в периферических тканях также способствует поддержанию высокого уровня гли­кемии.

При шоке повышается концентрация триглицеридов и жир­ных кислот в крови [Гельфанд Б.Р. и др., 1988], образование которых стимулируется катаболическими гормонами [Gump F. E., 1983]. Этот липолитический эффект, антагонистичный действию инсулина, также направлен на поддержание достаточного энер­гетического пула организма для покрытия резко возросших, но не обеспеченных метаболических потребностей.

Высвобождается также большое количество других метабо­лически и гемодинамически активных факторов. В крови можно обнаружить повышенный уровень эндорфинов и других опиатоподобных факторов, которые могут способствовать гипотензии и депрессии миокарда, особенно при тех формах шока, когда гиповолемия не является основным этиологическим фактором [Bone R. С., 1981].

В последние годы обращают особое внимание на повыше­ние уровня метаболитов арахидоновой кислоты при шоке, глав­ным образом на, тромбоксан А₂ и простациклин, которые спо­собствуют усилению сердечно-легочной недостаточности [Hechtman H.В., 1983]. Эти субстанции, являющиеся антагонистами по физиологическому эффекту (тромбоксан А₂ вызывает агре­гацию тромбоцитов и является вазоконстриктором, а простацик­лин ингибирует агрегацию тромбоцитов и приводит к вазодила-тации), в значительной степени определяют «качество» шока в зависимости от того, какой из них преобладает по концент­рации.

В метаболических пертурбациях при шоке существенную роль играют также гормоны щитовидной и паращитовидной желез. Поскольку тироксин участвует в регуляции потребления кислорода, его дефицит, развивающийся при снижении базального кровоснабжения щитовидной железы, сам по себе ухудша­ет тканевый метаболизм при шоке. Нарушения кальциевого метаболизма, развивающиеся вследствие изменений синтеза или высвобождения паратгормона или тирокальцитонина, играют важную роль в изменениях клеточных функций.

Суммируя метаболические расстройства, развивающиеся при шоке, следует выделить важнейшие из них: 1) гипергликемию; 2) мобилизацию жиров, выражающуюся в повышении в крови уровня свободных жирных кислот; 3) катаболизм белков с по­вышением синтеза мочевины и ароматических аминокислот, яв­ляющихся «сырьем» для нейромедиаторов (в том числе лож­ных), в частности адреналина, норадреналина, серотонина, до­фамина и др.; 4) повышение внеклеточной осмоляльности.

Гипоксия клеток. Важнейшим для функционирования клеток является полноценное снабжение их кислородом. Аэробный метаболизм наиболее эффективно восстанавливает высокоэнер­гетические фосфаты, необходимые для нормального хода мета­болических процессов. В условиях дефицита кислородного снаб­жения клеточный метаболизм частично или полностью перехо­дит на анаэробный путь. Большая часть высокоэнергетических связей нарушается, эффективность клеточной деятельности сни­жается. Нарастающий внутриклеточный ацидоз отрицательно влияет на кинетику ферментов [Rhodes R. S., De Palma R G. 1980].

Преходящая гипоксия клеток — нормальное явление в ор­ганизме. Примером является гипоксия мышц в процессе рабо­ты или после нее. Сама по себе гипоксия побуждает организм к усилению кровоснабженя зоны напряженной работы. Однако если такого усиления кровоснабжения не происходит, в част­ности при шоке, то гипоксия приобретает патологический, по­вреждающий характер. Чувствительность различных органов и тканей к повреждающему воздействию гипоксии неодинакова. Астроциты, например, переносят гипоксию без серьезных по­следствий не более 15 с, но печень может нормально функцио­нировать в условиях гипоксии (практически в анаэробных усло­виях) более 1 ч [Woods H. F., Kjebs H. А., 1971]. Лишь скелетные мышцы имеют некоторый запас О₂ (в виде соединения с миогемоглобином) для «экстренных нужд» и могут переносить гипоксию около 30 мин [Albert К. G. M., 1977]. В целом резистентность к гипоксии зависит от снабжения органа О₂ и со­держания гликогена в клетке.

В условиях гипоксии повышается проницаемость клеточной мембраны для глюкозы и начинаются катехоламинобусловленные процессы анаэробного гликолиза, обеспечивающие минимум энергетических субстратов для продолжения жизни клетки и поддержания ее специфической функции. В нормальных усло­виях анаэробный гликолиз способствует усилению кровоснабже­ния и кислородного обеспечения заинтересованной зоны (или организма в целом). При гиповолемии или ухудшении насосной функции сердца, т. е. в условиях шока, этот механизм компен­сации гипоксии становится невозможным.

Сущность гипоксического повреждения клетки заключается в прекращении высокоэнергетических реакций в связи со сни­жением содержания АТФ. На экспериментальных моделях шо­ковых состояний показано, что перфузия организма растворама дтф—MgCl₂ снижала смертность животных со 100 до 27% [Chaudry I. H. et al., 1974; Horpacsy G., Schnells G., 1980]. Основную протективную роль в клетке играет ее билипидная мембрана [Chaudry I. H. et al., 1981], которая хорошо прони­цаема для К+ и плохо проницаема для Na+. Недостаточная про-тективная функция мембраны в конце концов приводит к ги­бели клетки.

В результате гипоксии нарушается деятельность внутрикле­точного натриевого насоса, возникает внутриклеточный отек, который поражает внутриклеточные органеллы, главным обра­зом митохондрии и лизосомы. Из-за ускоренной диссоциации АТФ на АДФ и фосфат кальций покидает органеллы. Внутри­клеточное дыхание определяет запасы кальция в клетке. Пере­мещению кальция из органелл во внутриклеточное пространство-способствует снижение проницаемости мембран. Таким обра­зом, кальций накапливается в клетке. Это имеет некоторое по­ложительное значение, так как внутриклеточный кальций (Ca_i)-тормозит действие АТФ-транслоказы.

Центральная роль, которую играет кальций в обмене мио­карда, в настоящее время достаточно точно документирована. Кальций принимает участие как в процессах возбуждения сердечной мышцы, так и в процессах сокращения. Оно заклю­чается в постоянном медленном движении Са²⁺ через каналы а сарколемме, обеспечивающем сердечный потенциал действия. стоянно высокая концентрация Са²⁺ в клетке приводит к уко­рочению периода мышечной релаксации; при этом возможна остановка сердца в систоле. Циклические АМФ и АТФ прини­мают участие в осуществлении медленных передвижений Са²+ по каналам путем фосфорилирования связанных с мембранам» белков, которые облегчают продвижение кальция в обоих на­правлениях [Sperelakis N., Schneider J. A., 1976].

Циклический АМФ (цАМФ), возможно, играет особую роль в общих путях регуляции кальция. Высказано предположение, что контроль за энергетическими функциями клетки (возбуждение, сократимость) может осуществляться с помощью АТФ, концентрация которого всегда определяет число открытых каль­циевых каналов, а следовательно, сократимость клетки и рас­ходование энергии [Sperelakis N., Schneider J. A., 1976].

В условиях гипоксии наряду со снижением концентрации внутриклеточного цАМФ происходит снижение чувствительно­сти клеток бета-адренергической стимуляции. Как известно, регио­нальная ишемия может снизить рН до 6,8; полная блокада (инактивация) медленных кальциевых каналов наступает при рН 6,4 [Sperelakis N., Schneider J. A., 1976]. Установлено, что отрицательный инотропизм и периферическая вазодилатация, развивающаяся под влиянием некоторых эндотоксинов, возни­кают в результате значительного и непосредственного повреж­дения АТФазы, зависящей от потребления Са²+ саркопластическим ретикулумом. Положительный инотропизм, возникающий при инфузии Са²+ (а также дексаметазона), обусловлен повы­шением скорости перемещения Са²+ и АТФ в митохондрии [Kimura S., Rasmusen H., 1977].

При сепсисе, кроме непосредственного влияния гипоксии, имеет значение первичное нарушение клеточного метаболическо­го процесса, например изменений метаболизма аминокислот, жиров и углеводов. Окончательно механизмы этих нарушений метаболизма не ясны, хотя известно, что основное проявление этих сдвигов заключается в повышении концентрации пирувата [Siegel J. H. et al., 1979].

Помимо гипоксии, целость и функция клеточной мембраны могут нарушаться под влиянием эндотоксинов и других, воз­можно, неидентифицированных факторов, которые могут накап­ливаться в организме при шоке.

Нарушения водно-электролитных взаимоотношений, влияю­щие на интегрированную деятельность самой клетки и ее мем­браны, изменяют также характер ответа клетки на воздействие дополнительных субстанций, появляющихся в ходе шока, таких как катехоламины, кортизол, глюкагон и инсулин. Реакция клетки на эти субстанции может стать ослабленной или усилен­ной в зависимости от состояния внутриклеточной энзимной активности и выраженности шока.

Следует подчеркнуть, что все расстройства клеточного ме­таболизма, нарушения функции клеточной мембраны и рас­стройства ответа клетки на нормальные медиаторные факторы при шоке являются вторичными по отношению к расстройствам микроциркуляции и находятся в пропорциональной зависимости от них.

Эндотоксемия. В условиях тканевой ишемии (гипоксии) об­разуется значительное количество различных вазоактивных веществ. Наиболее известные из них — лизосомные ферменты — в избытке образуются в печени, почках, селезенке, других орга­нах. Стимулом к их высвобождению являются ишемия, гипо­ксия, ацидоз и сепсис [Slater Т. F., 1969]. Их концентрация в крови повышается с увеличением длительности шока, а дейст­вие может быть несколько уменьшено применением ингибиторов лротеаз— трасилола или контрикала. Лизосомные ферменты, помимо того, что дают прямой цитотоксический эффект, небла­гоприятно влияют на сократимость миокарда и вызывают коро­нарную вазоконстрикцию. Лизосомные ферменты разрушают эндогенные протеины, главным образом а₂-глобулины, и способ­ствуют превращению кининогена в кинин.

Известно множество различных кининов, сходных по эффекту с брадикинином. Их объединяют главным образом четы­ре общих эффекта: способность вызывать глубокую вазодилатацию, повышать капиллярную проницаемость, угнетать сокра­тимость миокарда, тесно взаимодействовать с фактором XII (Хагемана) и таким образом активировать процесс превраще­ния протромбина в тромбин, т. е. активировать систему сверты­вания крови [Stormorken H., 1977]. Особенно велика роль кини­нов в механизмах развития эндотоксинового шока в тех случа­ях, когда преимущественный путь возникновения его связан с кишечником [Kobald Е. Е., et al., 1964].

Легкие во время шока также могут быть вовлечены в кининовую активность организма. Известно, что они могут быть как местом образования кининов, так и местом их инактивации [Erdos Е. G., 1971; Gillis С. N.. 1973]. Роль кининов в генезе эндотоксинового шока до конца не ясна. Возможно, существуют еще не изученные кинины и кининоподобные факторы, прини­мающие участие в формировании шока [Nagler A.L.,McCan-non R., 1976]. Роль гистамина как «соучастника» инициации гемодинамических расстройств, особенно в ранних (гипотензив­ных) стадиях шока, известна довольно давно [Schayer R. W., 1962] и подтверждена в более позднее время [Wilson R. F., 1980].

Важное значение в качестве вазоактивных субстанций, опре­деляющих характер и направленность микро- и макрососудистых сдвигов при шоке, имеет разнородная группа карбоксиловых кислот под общим названием «простагландины». Среди них наиболее изучены простациклин (PGI₂) и тромбоксан А₂ (PGAs). Спектр действия простагландинов выражен вазоконстрикторным (PGA₂ и PGF_2a), вазодилатирующим (PGE₂ и PGI₂) эффектом, усилением мембранной проницаемости (PGD₂ и PGE₂), усилением агрегационных свойств тромбоцитов (PGA₂ и PGE₂) и торможением их агрегации (PGD₂, PGE, и PGI₂). Группы простагландинов Е и F дают противоположно направ­ленные вазомоторные эффекты. При общей оценке вазомотор­ных реакций организма в условиях септического шока имеют значения количественные взаимоотношения этих субстратов. Простагландины могут быть обнаружены в очень малых коли­чествах в артериальной крови, так как метаболизируются пре­имущественно в легких (хотя возможен и обычный — печеноч­ный — путь их метаболизма) [Firreira S. П., Vane J. R., 1967]. При экспериментальном эндотоксиновом шоке отмечен высокий уровень простагландинов в крови. Простагландин PGF_2cc в зна­чительной степени обусловливает раннюю легочную гипертен-зию при эндотоксиновом шоке [Fletcher J. R., Ramwell P. W., 1979].

Важнейшим фактором, от которого зависит течение эндоток­синового шока, является непосредственное влияние токсинов. Главным объектом их воздействия является также микроцирку­ляция. Различия в эффектах между грамположительной и грамотрицательной флорой в настоящее время во внимание не при­нимаются, и рассматриваются как архаизм [Wiles J. В., 1980; Wilson R. F., 1980]. Обе