Схема 6.2. Процесс фибринолиза

 

Под влиянием протромбиназы (тромбокиназы, фактора Ха) циркулирующий в крови протромбин превращается в тромбин, который в свою очередь является фактором превращения фиб­риногена в фибрин. Процесс осуществляется путем последова­тельного расщепления циркулирующего или местного фибрино­гена на отдельные фрагменты — пептиды. От каждой а - и бета-цепи фибриногена отщепляются по два фибринопептида (пеп­тиды А и пептиды В). Оставшиеся фибрин-мономеры с четырь­мя свободными связями соединяются между собой в полимер, из которого формируются нити — волокна фибрина. Однако фибрин-полимер — неустойчивое соединение и под влиянием различных факторов может быть вновь расщеплено на моно­мерные фрагменты. Укрепление полимеризованного фибрина происходит под влиянием фибринстабилизирующего фермента трансглутаминазы (фактор XIII), которая «прошивает» фиб­рин-полимер дополнительно по гамма-цепям и делает его стабиль­ным, устойчивым к действию белковых растворителей, мочевины и других сред [Балуда В. И., 1977].

Фибринолитическая система. Растворение фибрина зависит от активации фибринолитической ферментной системы [.David­son J. F., 1977]. Плазминоген циркулирует в крови как неак­тивный профермент (в норме концентрация 110—240 мг/л) и под действием активирующих факторов превращается в актив­ную сериновую протеазу плазмин. По характеру протеолитического действия плазмин близок к трипсину. Процесс активации фибринолитической системы представлен на схеме 6.2, из ко­торой следует, что возможно несколько неодинаковых по зна­чению путей активации плазминогена и перевода его в плазмин.

Главным физиологическим активатором плазминогена, освобождающимся из клеток сосудистого эндотелия и действующим постоянно, является сам сосудистый эндотелий. Стимулами к высвобождению сосудистого активатора плазминогена являют­ся вазоактивные соединения, окклюзия венозных сосудов, повы­шение температуры тела, физические упражнения и др. Ткане­вый активатор плазминогена в больших количествах содер­жится в матке, предстательной железе, легких и в нормальных условиях в кровь не попадает. Но в условиях травмы и при об­разовании фибрина его локальная концентрация может резко возрастать. Клетки почечной паренхимы образуют и высвобож­дают в кровоток специфический активатор урокиназу, которая в нормальных условиях экскретируется в мочу. Наконец, мощ­нейшим активатором плазминогена является фактор XII, а точ­нее, весь комплекс инициации внутреннего механизма коагуля­ции крови, включая фактор XII, кинин-калликреиновую систему и систему комплемента [Stormorken H., 1977].

На примере роли фактора XII в инициации фибринолиза можно показать, что запуск основных механизмов коагуляции крови сам по себе предполагает и запуск фибринолитйческого механизма, т. е. можно установить единство коагуляционной и фибринолитической систем.

В норме физиологическая концентрация плазменных акти­ваторов довольно быстро снижается при помощи естественных антиактиваторов, а также путем метаболизма (деградации) в печени. Только в месте образования тромба плазминоген пре­вращается в плазмин в необходимых количествах. Часть плазмина, поступившего в общую циркуляцию, быстро инактивиру-ется с помощью антиплазминов [Collen D., Wiman В., 1978]. Плазмин превращает фибрин в продукты его расщепления и таким образом растворяет сгусток; в этом его единственное назначение.

Ингибиция тромботической активности. Для предупрежде­ния неконтролируемой активности большого числа взаимодей­ствующих реакций, ведущих к образованию фибринового сгуст­ка, в организме существует мощная система естественных инги­биторов коагуляции. Главный из них антитромбин-III, основ­ное назначение которого — тормозить образование и активность тромбина. Он ингибирует также эффект активированных факторов IХа, Ха, ХIа, калликреина и плазмина, [Seegers W. Н., 1978]. В нормальных условиях гепарин связывается с антитромбином-III, изменяет его молекулярную конфигурацию и таким образом усиливает и ускоряет ингибирующую активность антитромбина-III в отношении тромбина и фактора Ха [Rosen­berg R. D., 1978]. Важными ингибиторами тромбина являются О2-макроглобулин и а₂-антитрипсин. Оба эти ингибитора спо­собны воздействовать как на внешнем, так и на внутреннем пути коагуляционного процесса.

 

Схема 6.3. Метаболизм тромбоцитарной арахидоноеой кислоты

В 1976 г. J. Stenflo обнаружил в плазме крови крупного рогатого скота новый витамин-К-зависимый белок, который был назван протеином С. Механизм его действия достаточно изучен в последние годы. Хотя по структуре и функциям он признан аналогичным аутопротромбину АИ, его выраженный антитромботический эффект позволяет поставить его в ряд та­ких мощных антикоагулирующих факторов, как антитромбины. Специфический антикоагулянтный эффект протеина С проявля­ется удлинением протромбинового и активированного частично­го тромбопластинового времени и обусловлен в основном инак­тивацией факторов V и VIII, главным образом их активированных форм. У больных в критических состояниях, а также у опе­рированных больных концентрация протеина С в плазме крови снижается обычно на 20% [Рябов Г. А. и др., 1989]. Врож­денный дефицит протеина С сопряжен обычно с развитием тромботических осложнений.

Длительное присутствие тромбина в кровотоке ведет к по­треблению протеина С и снижению его содержания в плазме. При развернутой картине ДВС-синдрома содержание протеи­на С снижается до 20—70% нормы.

Следует сказать несколько слов об ингибиции тромбоцитар­ной активности. Нормальные эндотелиальные клетки способны синтезировать из арахидоновой кислоты и высвобождать в кро­воток простациклин (схема 6.3; страница 224), который явля­ется мощным вазодилататором и наиболее мощным естествен­ным тромбоцитарным антиагрегантом [Varie J. R., Bergstrom S., 1979], Простациклин, который также продуцируется в легких, связан со специфическими рецепторами мембраны тромбоци­тов и активирует связанную с мембраной аденилатциклазу, которая в экстремальных состояниях продуцирует повышен­ное количество цАМФ. Последний тормозит агрегацию тром­боцитов, замедляет реакцию освобождения и синтез тромбоксана А_г. Таким образом, сама сосудистая стенка контроли­рует избыточную активность тромбоцитов путем регуляции продукции простациклина, а также локально активирует фибринолитическую систему путем высвобождения активаторов плазминогена из эндотелиальных клеток. Эта реакция выражена преимущественно в тех случаях, когда образуется избыточное количество фибрина. Следует особо подчеркнуть взаимодейст­вие сосудистого и плазменного механизмов в интеграции всего коагуляционного процесса.

Клинические и лабораторные проявления гемостатических расстройств. Взаимоотношения между образованием сгустка и лизисом в системе гемокоагуляции строго сбалансированы. В нормальном здоровом организме практически невозможен процесс бесконечного образования свертка, так же как невоз­можен непрерывный его лизис. Однако при заболеваниях, в частности при критических состояниях, наблюдается множество отклонений от нормального баланса в ходе гемостаза, которые могут проявляться либо кровотечением, либо, наоборот, повы­шенным тромбообразованием. Следовательно, необходима точ­ная диагностика этих отклонений.

Первой проблемой при лечении больного с кровотечением является необходимость определить, является ли оно локаль­ным, например при язве желудка, или представляет собой ре­зультат общих расстройств гемокоагуляции. Мы рассмотрим только нарушения гемокоагуляции и не будем касаться проб­лем диагностики хирургических, гинекологических или акушер­ских кровотечений. Принципиально патогенез гемостатической недостаточности и кровотечение могут быть обусловлены сле­дующими основными причинами: тромбоцитопенией, функцио­нальной патологией тромбоцитов, патологическим состоянием сосудистой стенки, дефицитом или дефектом факторов коагуля­ции, повышенным фибринолизом и сочетанием нескольких или всех указанных причин.

При оценке характера кровотечения следует учитывать не только данные лабораторных исследований; но также анамнез и клиническую картину.

Длительное кровотечение после экстракции зубов или опе­раций может указывать на дефекты гемостаза, но не является специфичным для какого-либо типа его расстройств: оно мо­жет быть связано как с дефицитом и расстройством функцио­нальной активности тромбоцитов, так и с дефицитом факторов свертывания крови или повышением фибринолитической актив­ности.

Экхимозы и петехии могут свидетельствовать о нарушении функции тромбоцитов или о наличии острого сосудистого стаза. Носовые кровотечения чаще бывают при нарушении функции капилляров (в: частности, при авитаминозах), но могут встре­чаться и при острых тромбоцитарных расстройствах. Пурпура и меноррагия наиболее часто возникают при болезни Вилле-бранда, тромбоцитопении и дисфункциях тромбоцитов, а также при повышенной чувствительности к производным ацетилсалициловой кислоты. Спонтанные гемартрозы и глубокие мышеч­ные гематомы практически всегда указывают на возможность гемофилии. Развитие у боль-ного множественных кровотечений из мест уколов, операционных разрезов, трахеостомы, при со­путствующем кровотечении из поврежденных слизистых оболо­чек свидетельствует о развитии ДВС-синдрома. Однако этот синдром — состояние практически всегда ситуационное, т. е. об­условленное каким-либо предшествующим патологическим явлением, например кровотечением, сепсисом, распространенным опухолевым процессом и др.

Для установления точной причины клинически определяемых расстройств гемостаза необходима постановка специальных ла­бораторных тестов. Вначале целесообразно использовать про­стейшие скрининговые тесты, с помощью которых можно облег­чить диагностику. Наиболее важные из них могут быть сгруп­пированы следующим образом:

1) для оценки тромбоцитарных расстройств: число тромбо­цитов, время кровотечения, исследование мазка;

2) для оценки капиллярных расстройств: турникетная про­ба, время кровотечения;

3) для выявления расстройств гемокоагуляции: протромби-новое время; активированное частичное тромбопластиновое вре­мя; тромбиновое время, концентрация фибриногена.

Каждая лаборатория имеет собственные нормы по каждому из названных тестов. Если скрининговые тесты указывают на отклонения от нормы, то необходимо провести более подробное исследование показателей тестов, факторов коагуляции крови, качества тромбоцитов, состояния фибринолитической и антитромбиновой систем. Рассмотрим их подробнее.