Иммунная недостаточность и сепсис

 

Согласно современным концепциям этиологии инфекционного процесса, при нарушении специфического защитного механизма возникает инфекция, тип которой зависит от природы иммун­ного дефекта. Если ранее иммунная недостаточность рассматри­валась как редкое событие, то сейчас считается, что она встречается довольно часто: в неонатальном периоде, при недостатке белка или витаминов в пище при различного рода интоксикациях, злокачественных опухолях и в процессе их лечения, при различного рода стрессах, нарушениях обмена и др. Существу­ют и генетические поздно проявляющиеся дефекты.

Реализм сменил эйфорию, продолжавшуюся несколько де­сятилетий и связанную с успешным применением антибиотиков. Возникли проблемы, связанные с инфекциями микроорганизма­ми, являющимися частью нормальной микрофлоры, с которыми больной еще несколько дней назад поддерживал мирное сосу­ществование. При нарушении иммунной защиты происходят быстрый рост и распространение безвредной в норме микрофлоры дыхательных путей, кожи, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей.

Сепсис представляет собой тяжелейшую форму генерализо­ванной инфекции, являющуюся следствием несостоятельности защитных реакций. В механизмах его возникновения и патоге­незе в определенные периоды на первый план могут выступать различные факторы: снижение фагоцитоза, обусловленное не­достаточностью или потреблением антител, появление в крови блокирующих субстанций и вторичный иммунный дефицит, сме­на или присоединение другого возбудителя, интоксикация и по­ражение внутренних органов, нарушение в свертывающей систе­ме крови и др.

Нарушение иммунной защиты при сепсисе. В системе противоинфекционной защиты организма существуют три функцио­нальных уровня. Первый — это барьеры на пути инвазии. Они включают кожу, слизистые оболочки, секрет, который нередко оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие, механически выводит микроорганизмы или стимулирует рост одних микробов, препятствующих размножению других. В боль­шинстве случаев клиническим проявлениям сепсиса предшест­вуют механические, физические или трофические нарушения це­лости кожных покровов или слизистых оболочек. Входными во­ротами инфекции могут быть локальные очаги воспаления, места инъекций, введения катетера и др. Тщательно собранный анамнез и клиническое обследование в большинстве случаев по­зволяют выявить места повреждения.

Второй уровень — фагоцитоз. Микробы, проникшие через барьеры, обнаруживаются, поглощаются и перевариваются в ре­зультате процесса, известного как фагоцитоз. Фагоцитарная си­стема организма представлена циркулирующими в крови и со­держащимися в рыхлой соединительной ткани нейтрофильными гранулоцитами и моноцитами, а также клетками ретикулоэндотелиальной системы. Фагоцитарная система — мощная, хорошо развитая и организованная, эффективная система защиты. Од­нако для ее нормального функционирования объект фагоцитоза должен быть обязательно «промаркирован» антителами (имму­ноглобулины). Это необходимо для распознавания микроорга­низмов в качестве чужеродного материала. Если нет антител, то фагоцитоз отсутствует или крайне мало выражен. Большинство пиогенных и кишечных бактерий патогенны только в от­сутствие фагоцитов. Попадая внутрь фагоцита, они быстро по­гибают. В большинстве случаев патогенность этих бактерий проистекает от неспособности иммунной системы достаточно эффективно опсонизировать их антителами (рис. 9.1).

 

Рис. 9.1. Аллергическая атоническая реакция с уча­стием клеток иммунной си­стемы, гуморальных факторов и клеток-мишеней (схема).

1 — Ig Е — образующая клетка; 2 — лаброцит; 3 — клетки-мишени; 4 — lg Е-антитела; 5 — аллергены; 6 — медиаторы.

 

Кроме антител, главным опсонином является комплемент, особенно его третий компонент — С3b. Например, антитела к пневмококку типа 7 не инициируют фагоцитоз нейтрофильными гранулоцитами, выделенными из крови человека. Только после того, как С3b фиксируется на стенке бактерий, происходит им­мунное прилипание и фагоцитоз становится эффективным. Инка­псулированные стафилококки могут быть опсонизированы как антителами, так и С3b-компонентом комплемента. В ряде слу­чаев опсонизация может быть нарушена и ничто не сдерживает лавинообразного нарастания концентрации патогенного фактора и продуктов его метаболизма. Сказанное можно проиллюстри­ровать следующими примерами.

1. При изучении плевральной жидкости у больных тяжелым гнойным плевритом определялись продукты расщепления IgG. Протеазы Streptococcus pneumoniae разрушают иммуноглобули­ны (антитела) у человека. Аналогичным образом могут действо­вать и протеазы Pseudomonas aeruginosa [Doring G. et al, 1984].

2. Свободно циркулирующие бактериальные поверхностные антигены, такие как полирибозилфосфат, при инфекции Hemophilus influenzae могут адсорбировать антитела, перед тем как последние примут участие в фагоцитозе. Это состояние получи­ло название «синдром селективной недостаточности потребле­ния» [Barandum S. et al., 1983].

3. Процесс фагоцитоза может быть нарушен в самом начале и привести к непредсказуемым осложнениям. Так, циркулирую­щие антитела класса IgA, не активирующие систему компле­мента и не инициирующие фагоцитоз, могут своим присутствием на бактериальной стенке блокировать начальный период иммун­ного эффекторного механизма фагоцитоза, что может привести к генерализации инфекции. Такой опосредованный IgA-ингибирующий эффект может представлять большую опасность при менингите. Этим феноменом объясняются слабая опсонизация менингококка и нередкий летальный исход при менингите.

В то же время свободно циркулирующие в крови иммунные комплексы независимо от их природы могут блокировать ре­цепторы к Fc IgG на поверхности фагоцитов и снижать их бак­терицидную активность. Эта ситуация нередко встречается при уже развившейся инфекции. При уточнении анамнеза в таких случаях выясняется, что сепсису предшествовало заболевание, протекавшее с повышением температуры и клиническими про­явлениями нарушения функций легких, кишечника или мочепо­ловых органов.

Снижение фагоцитоза в условиях инфекции, не контролируе­мой антибиотиками, быстро приводит к генерализации процесса и присоединению вторичной инфекции — грибковой, бактери­альной, вирусной. Блокирование рецепторов на поверхности фагоцитов и их «ослепление» встречаются довольно часто при аутоиммунных процессах, протекающих с высоким уровнем им­мунных комплексов в сыворотке крови: системной красной вол­чанке, синдроме Фелти, ревматоидном артрите.

Третий уровень защиты организма от патогенных факторов бактериальной природы представлен антителами, образующи­мися в плазматических клетках и циркулирующими в сыворот­ке, а также большим количеством лимфокинов — трансмиттеров иммунной системы, образуемых сенсибилизированными лимфо­цитами. Идентифицировано 5 классов иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG, IgE, IgD), или антител, каждый из которых выполня­ет специфическую гуморальную иммунную функцию. После кон­такта с инородным материалом (антиген) или после «сигнала» от Т-лимфоцитов или макрофагов В-лимфоциты быстро делятся и дифференцируются в плазматические клетки, активно проду­цирующие антитела. Последние в количествах, превышающих не­обходимые, начинают появляться в кровотоке спустя 48—72 ч после первичного контакта В-лимфоцитов с антигеном [Пет­ров Р. В., 1983].

Диагностика иммунной недостаточности. Современная лабо­ратория клинической иммунологии имеет довольно широкий набор диагностических тестов. Существуют тесты общего по­рядка: Т- и В-лимфоциты, бласттрансформация, уровень имму­ноглобулинов в сыворотке крови. При необходимости выполня­ются дополнительные исследования [Зимин Ю. И. и др., 1982].

Неспособность человека образовывать антитела в нужных количествах или задерживать их в циркуляции способствует развитию характерных клинических проявлений, известных как «синдром недостаточности антител». Больные в таких случаях аномально подвержены инфекциям, особенно рецидивирующим-бактериальным. Инфекции с трудом поддаются терапии анти­биотиками. При иммунологическом обследовании обращает на себя внимание уменьшение в сыворотке крови концентрации всех классов иммуноглобулинов или отсутствие повышения их уровня, характерного для инфекционного процесса. Однако при селективных формах недостаточности антител генерализованные инфекции могут протекать при нормальном или даже повышен­ном уровне иммуноглобулинов.

У детей, родившихся преждевременно (срок беременности: 30—37 нед), обнаруживается выраженная гипогаммаглобулинемия. Она является следствием незрелости плаценты и ее неспо­собности транспортировать IgG, а также отсутствия синтеза антител у плода. У детей, рожденных в срок, сохраняется до­вольно высокий уровень IgG в сыворотке. Однако данный белок имеет материнское происхождение и концентрация его по­нижается в течение первых недель жизни. Частота тяжелых ге­нерализованных инфекций у новорожденных составляет от 0,2 до 1,5%. Следует помнить, что в 35% случаев смерть в течение первого года жизни является следствием сепсиса или септиче­ской пневмонии. Иммунологическая незрелость плода является важнейшим фактором возникновения перинатальных инфекций. Даже в настоящее время, несмотря на антибиотики, леталь­ность новорожденных при сепсисе очень высока.

По мере инволюции органов иммунной системы у лиц пожи­лого или старческого возраста первичный иммунный ответ мо­жет существенно не изменяться. Однако снижение разнообразия иммуноглобулинов (антитела) прогрессирует. Их концентрация в сыворотке может оставаться нормальной, а за счет избыточ­ной моноклональной пролиферации даже увеличиваться.

Врожденная недостаточность антител проявляется как ано­мальная подверженность инфекциям, особенно рецидивирующим инфекциям респираторного или желудочно-кишечного тракта. Нередко начало септицемии связано с локальным воспалитель­ным процессом. Врожденные нарушения проявляются клиниче­ски в раннем детском возрасте или позже, особенно в 20—30 лет. Диагностика этой формы недостаточности антител осно­вывается обычно на определении иммуноглобулинов сыворотки крови. Происходит снижение уровня всех иммуноглобулинов или отдельных классов, или субклассов. Селективный врожденный дефект, проявляющийся отсутствием или снижением синтеза од­ного из субклассов IgG или отсутствием антител определенной специфичности, возможен и при нормальном уровне иммуногло­булинов.

 

Рис. 9.2. Клеточный и гу­моральный иммунные отве­ты (схема).

1 — В-лимфоцит; 2 — плазма­тическая клетка: 3— нейтрофильный гранулодит; 4 — бактерия; 5 — звездчатый ретику-лоэндотелиоцит; 6 — иммуно­глобулины (антитела); 7 — С3b-компонент комплемента; 8 —рецептор к С3b; 9 —рецеп­тор к Fc иммуноглобулина.

 

Приобретенный (симптоматический) синдром недостаточно­сти антител встречается довольно часто при многих заболеваниях. Не всегда можно установить, является недостаточность антител вторичной для данного заболевания или она была при­чиной и вызвала его. Нарушения этого типа наиболее харак­терны при опухолях лимфоретикулярных тканей, особенно имею­щих В-клеточную природу: хроническом лимфолейкозе, лимфомах, доброкачественной и злокачественной парапротеинемии и др. Происходит уменьшение числа или полное исчезновение нормальных поликлональных, секретирующих иммуноглобулины плазматических клеток в костном мозге и лимфоидной ткани. Нормальные клетки замещаются злокачественными, внешне имеющими интактную структуру. В некоторых случаях ткани, участвующие в формировании иммуноглобулинов, могут быть разрушены лимфотропным вирусом (в частности, при инфекци­онном мононуклеозе).

В отсутствие иммунологических нарушений недостаточность специфических антител может развиться в процессе инфекцион­ного заболевания, если продукция специфических антител от­стает от их потребления, иначе говоря, связывания антигена. Этот синдром получил название «селективная недостаточность потребления». Возникает временная селективная недостаточ­ность антител, которая часто ассоциируется с нормо- и даже гипериммуноглобулинемией. Такое маскированное иммунодефи-цитное состояние постоянно прогрессирует, если синтез нормаль­ных антител ограничен (например, у недоношенных детей, при старении и фармакологической или лучевой иммунодепрессии) [Barandum S. et al., 1983].

В большинстве случаев при сепсисе изменяются многие иммунологические показатели. Характеризуя состояние иммунной системы при сепсисе в целом, можно говорить о глубоком им­мунном дефиците, который, несомненно, является причинным и осложняющим фактором в течении заболевания. Сепсис, на­чавшись на фоне иммунной недостаточности, усугубляет ее, нередко до фатального состояния. Этим можно объяснить при­соединение другой инфекции, смену возбудителя, появление ал­лергических процессов, нарушение регенерации.

На рис. 9.3 в виде радиусов в системе полярных координат отложены иммунологические показатели, конкретных людей в процентах к норме (группа из 25 здоровых людей), представ­ленной в виде окружности. Результаты отдельных тестов, ха­рактеризующих функционирование иммунной системы, пред­ставлены в виде векторов: лимфоциты в 1 мм³ крови (Лф), Т-лимфоциты в абсолютных значениях на 1 мм³ крови и в процентах (Т, Т%), вспомогательные клетки (Т4 и Т4%), супрессорные Т-клетки (Т8 и Т8%), реакция бласттрансформации in vitro под влиянием КонА (Is), IgM, IgA, IgG, IgE —иммуно­глобулины в сыворотке крови, В-лимфоциты (В), фагоцитоз (Фг), соотношение к- и А,-цепей иммуноглобулинов в сыворотке. Иммунологические показатели интактного донора (см. рис. 9.3) отличаются не более чем на 10% от средних значений нормы. Площадь многоугольника, в определенной степени характери­зующая иммунный статус человека, приближается к площади круга (норма).

Рис. 9.3. Иммунный статус интактного донора (а), больного в предсептиче-ском состоянии (б) и при сепсисе (в). Объяснение в тексте.

 

Результаты обследования больного представлены на рис. 9.3, б, в (предсептическое состояние и сепсис). При сепсисе быстро уменьшается площадь многоугольника. Происходит как бы «коллапс» в иммунной системе, причем это касается как реакций клеточного иммунитета (левая сторона многоугольни­ка), так и гуморального (правая сторона). Следствием дисба­ланса в иммунной системе может быть повышение уровня IgE, имеющего прямое отношение к аллергическим реакциям (см. выше).

Принципы профилактики и терапии септических состояний. Адекватная терапия заболеваний, вызывающих недостаточность иммунитета, компенсация сопутствующих нарушений микроцир­куляции, водно-солевого баланса, потери белка, а также хирур­гическая санация абсцесса, флегмоны или эмпиемы, детоксицирующая терапия и др. являются важными моментами эффектив­ной профилактики и терапии сепсиса.

К основным принципам терапии и профилактики сепсиса не­обходимо отнести: уход, применение антибиотиков, выведение ингибирующих факторов (плазмаферез, гемосорбция, гемодиа­лиз, селективная плазмафильтрация), заместительную терапию (препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения, тимопептиды, свежезамороженная плазма, гипериммунная сы­воротка, лейкоцитная масса), стимуляцию эффекторного звена клеточного иммунитета.

Независимо от природы иммунной недостаточности (гипопротеинемия, облучение, интоксикация, кровопотеря и др.) у больных выявляется повышенная чувствительность к инфекции. В соответствии с этим и строится режим. В особо тяжелых слу­чаях (агаммаглобулинемия, агранулоцитоз) больного помеща­ют в палату, где обеспечивается стерильное содержание.

Антибиотики были и остаются эффективным средством ле­чения инфекционных осложнений при иммунной недостаточно­сти. Следует указать на два важных аспекта. Во-первых, анти­биотики эффективны только при сохранившихся иммунных ре­акциях. Многолетний опыт лечения больных с врожденным им­мунодефицитом свидетельствует, что без иммунного ответа не удается достигнуть положительных результатов. Во-вторых, при нарушении фагоцитоза рекомендуется использовать антибиоти­ки, избирательно накапливающиеся в макрофагах (например, рифампицин). Некоторые микроорганизмы способны выживать в фагоцитах и даже размножаться в них, следствием чего неред­ко бывает хроническая инфекция. Антибиотики, накапливаю­щиеся в фагоцитах, усиливают функцию инактивирования бак­терий.

Успех лечения антибиотиками зависит от ряда факторов: 1) идентификации возбудителя, что является крайне сложной задачей, если лечение сепсиса уже начато; 2) чувствительности микроорганизма к антибиотику; 3) транспорта антибиотика к месту инфекции в достаточной терапевтической концентрации.

Опыт показывает, что необходимы дополнительные знания, ка­сающиеся взаимоотношений между организмом, антибиотиком и микробом. Антибиотики сами по себе недостаточно эффектив­ны при лечении септических состояний. В лучшем случае они помогают выиграть время для проявления защитных реакций и для иммунологической ликвидации инфекции. В тех нередких случаях, когда защитные системы организма не работают, ан-тибиотикотерапия безуспешна.

При многих септических состояниях в сыворотке крови по­являются блокирующие факторы макромолекулярной природы, препятствующие нормальному течению иммунных реакций. Это могут быть иммунные комплексы, продукты жизнедеятельности микроорганизмов, эндо- и экзотоксины, разного рода протеазы, продукты распада тканей. Применение плазмафереза, гемосорбции или гемодиализа может способствовать восстановлению иммунного реагирования (рис. 9.3). На фоне детоксикационной терапии, достигаемой экстракорпоральными методами, повыша­ется эффективность всех последующих вмешательств.

Классическим показанием к заместительной терапии препа­ратами иммуноглобулинов для внутривенного введения являет­ся гуморальная иммунная недостаточность. Этот вид лечения рекомендуется при тяжелых бактериальных или вирусных ин­фекциях у больных со сниженным или нормальным уровнем иммуноглобулинов в сыворотке. При назначении препаратов этой группы исходят из того, что в основе тяжелых инфекций лежит либо первичная, либо вторичная недостаточность (по­требление) антител. Поливалентные препараты иммуноглобули­нов (иммуноглобулин внутривенный, гипериммунная сыворот­ка) содержат по крайней мере 10 млн различных типов антител.

Стимуляция эффекторного механизма клеточного иммуните­та позволяет усилить, иммунный ответ при профилактике бак­териальных и вирусных инфекций. Результат зависит от дозы и времени применения, а также от возраста больного и генетиче­ских факторов. Препараты иммуноглобулинов эффективны при хронических рецидивирующих инфекциях и при вспомогатель­ной терапии у больных различными видами опухолей. Их ис­пользуют с целью компенсации иммунодепрессии, вызванной облучением, химио- или стероидной терапией, а также при раз­личного рода стрессах. К стимуляторам эффекторного механиз­ма иммунных реакций относят левамизол, диуцифон, цимети-дин, интерферон и его индукторы.

Таким образом, достижения клинической иммунологии и иммунофармакологии и накопленный в последние годы опыт кор­рекции иммунодефицитных состояний позволяют сделать вывод, что современная клиническая медицина располагает средствами диагностики, профилактики и лечения иммунной недостаточно­сти, предшествующей сепсису или усугубляющейся на фоне era течения.